Risonanza magnetica potenziata con manganese (MEMRI) nella cardiomiopatia ischemica, infiammatoria e takotsubo (MEMORY) (MEMORY)

CONTESTO L'insufficienza cardiaca (HF) è una pandemia globale che colpisce almeno milioni di persone in tutto il mondo. Nonostante i significativi progressi nelle terapie e nella prevenzione, la mortalità e la morbilità sono ancora elevate e la qualità della vita scarsa.

La cardiomiopatia si riferisce a malattie che colpiscono il miocardio che possono portare a insufficienza cardiaca.

La cardiopatia ischemica (IHD) è la principale causa di morbilità e mortalità cardiovascolare nel Regno Unito (Regno Unito) e un'importante causa di cardiomiopatia reversibile.

La cardiomiopatia di Takotsubo (TTS) è una forma di cardiomiopatia da stress caratterizzata da disfunzione acuta e transitoria del ventricolo sinistro (LV). Ciò colpisce tipicamente l'apice che si estende oltre un singolo vaso epicardico con successiva angiografia che rivela coronarie non ostruttive. Rappresenta fino al 2% dei ricoveri per sindrome coronarica acuta (ACS) e nonostante sia stata descritta per la prima volta 20 anni fa, la sua fisiopatologia è poco conosciuta. In genere il takotsubo si risolve nel tempo ed è considerato avere una prognosi benigna, tuttavia in fase acuta può causare gravi complicazioni come grave insufficienza cardiaca, aritmie cardiache e arresto cardiaco.

La miocardite è una cardiomiopatia infiammatoria con eziologia variabile che comprende un ampio spettro clinico, dalla malattia subclinica allo scompenso cardiaco grave. Attualmente la biopsia miocardica è considerata il gold standard nella diagnosi, sebbene sia soggetta a errori di campionamento e clinicamente indicata solo in pochi scenari. Sebbene in alcuni casi la risonanza magnetica cardiaca possa rivelare un modello "tipico" di miocardite basato sull'imaging dell'edema T2, la sensibilità e la specificità non sono chiare e non sono ancora state stabilite, dando una resa diagnostica limitata. La miocardite può risolversi spontaneamente, ripresentarsi o diventare cronica. In un terzo dei casi comprovati dalla biopsia, può portare a insufficienza cardiaca, trapianto cardiaco o morte. Di conseguenza, ha un contributo significativo al carico globale delle malattie cardiovascolari.

Una migliore comprensione dei meccanismi sottostanti e una valutazione del danno miocardico reversibile è vitale nella diagnosi, nella stratificazione del rischio, nel trattamento e nell'intervento con il potenziale per cambiare la pratica clinica.

La risonanza magnetica a potenziamento ritardato con gadolinio L'imaging cardiaco mediante risonanza magnetica a potenziamento ritardato con gadolinio (DEMRI) è il metodo gold standard per la caratterizzazione non invasiva della cicatrice e della funzione del miocardio ed è diventato uno strumento prezioso nel campo.

Il gadolinio (Gd) è un eccellente agente di contrasto del sangue. Nonostante un certo assorbimento attivo negli epatociti, Gd agisce come un marcatore passivo dello spazio extracellulare. Chelato ad acido dietilentriammina-pentacetico (DTPA), il Gd si diffonde rapidamente nello spazio extracellulare ma il suo peso molecolare gli impedisce di penetrare nelle membrane cellulari intatte. Molti stati miocardici patologici hanno un volume extracellulare (ECV) maggiore e, di conseguenza, un gradiente osmotico maggiore rispetto al tessuto sano. Questi tessuti malati provocano anche il lavaggio ritardato di Gd-DTPA con conseguente aumento del segnale osservato nelle aree patologiche su DEMRI. Tuttavia, la distribuzione non specifica di Gd all'interno dello spazio extracellulare significa che la valutazione diretta della vitalità non è possibile con DEMRI.

MRI potenziata con manganese (MEMRI) Il manganese (Mn) è stato il primo agente di contrasto clinico per MRI. L'assorbimento cardiaco, epatico e renale di Mn provoca un marcato accorciamento dei tempi di rilassamento MRI T1 fornendo un eccellente contrasto tissutale. I mezzi di contrasto basati su Mn offrono il potenziale per un'ampia gamma di piattaforme MRI essendo state applicate alla valutazione dell'attività e della funzione neuronale, al rilevamento e al monitoraggio dei linfociti16 e all'attivazione delle cellule beta pancreatiche, nonché alla valutazione della vitalità miocardica nel contesto dell'ischemia.

I meccanismi con cui Mn fornisce immagini di contrasto nel cuore dipendono dalla gestione del calcio (Ca) nelle cellule del miocardio. Durante la contrazione miocardica, gli ioni Ca2+ vengono assorbiti nei miociti prevalentemente attraverso i canali del Ca2+ di tipo L voltaggio-dipendenti dove poi innescano un ulteriore rilascio di Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico (accoppiamento eccitazione-contrazione). Nella diastole, il Ca2+ è attivamente trasportato nel reticolo sarcoplasmatico da Ca2+-ATPasi (SERCA2a), oltre al passaggio nello spazio extracellulare attraverso lo scambiatore Na+/Ca2+ e all'assorbimento nei mitocondri. Alterazioni in questa gestione del Ca2+, dovute a disfunzioni proteiche e meccanismi regolatori difettosi, compromettono la capacità del miocita sia di aumentare che di diminuire le concentrazioni intracellulari di Ca2+, influenzando rispettivamente la sistole e la diastole.

Il calcio svolge un ruolo centrale nell'accoppiamento eccitazione-contrazione e il ciclo difettoso del Ca2+ è fondamentale nei meccanismi fisiopatologici e adattativi della funzione contrattile difettosa e del rilassamento compromesso nell'insufficienza cardiaca. Rapporti sperimentali hanno dimostrato una riduzione dello stoccaggio e del rilascio di Ca2+ nel reticolo sarcoplasmatico, con una diminuzione dell'attività di SERCA2a e della regolazione dello scambio Na+-Ca2+. L'alterazione dell'espressione e dell'attività dei canali del Ca2+ di tipo L voltaggio-dipendenti sia nell'insufficienza cardiaca che nell'ipertrofia osservata in diversi studi non è ancora del tutto chiara, sebbene evidenzi chiaramente la centralità della gestione del calcio in questo problema.

Il Mn agisce come un analogo del Ca2+ permettendone l'assorbimento da parte dei canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti, pertanto le cellule con gestione attiva del calcio assorbono avidamente gli ioni Mn, a differenza del tessuto infartuato che manca dei necessari meccanismi vitali. Il risultato è un marcato accorciamento dei tempi di rilassamento T1 nei tessuti con meccanismi di gestione del calcio funzionanti. Ciò ha particolare rilevanza per il tessuto miocardico e i mitocondri poiché ha il potenziale per identificare il miocardio vitale e fornire una misura della funzione miocardica. Contrariamente al DEMRI con Gd, che funziona efficacemente come marker per il miocardio patologico, il MEMRI evidenzia aree di miocardio vitale, contrassegnando il miocardio non vitale per la sua assenza di assorbimento. Con le sue proprietà paramagnetiche che riducono anche i tempi di rilassamento T1 dell'acqua, Mn fornisce un contrasto positivo dell'immagine nei tessuti dove si accumula dando un'eccellente delineazione anatomica.

Mappatura T1 La maggior parte delle patologie miocardiche prolunga il rilasciamento T1 (infarto, miosite, ipertrofia, ischemia, amiloidosi, sarcoidosi), anche se il deposito di lipidi (displasia ventricolare destra aritmogena), il deposito di ferro (emacromatosi) e le malattie da accumulo lisosomiale (malattia di Fabry) lo accorciano. A causa delle sue potenti proprietà paramagnetiche, Gd accorcia T1 sia nel miocardio normale che in quello anormale. Una mappa T1 viene generata combinando più immagini ottenute durante la diastole, ma con diversi tempi di inversione, per valutare il tempo di rilassamento T1 per ciascun voxel all'interno dell'immagine. Ogni valore di intensità del voxel rappresenta il tempo di rilassamento T1 per il voxel ed è etichettato con un colore per facilitarne la differenziazione visiva. Sono stati sviluppati diversi protocolli e tecniche di imaging per combinare un campionamento uniforme della curva di recupero T1 riducendo al minimo gli artefatti, massimizzando la precisione ed evitando lunghe trattenute del respiro. I principali vantaggi potenziali della mappatura T1 rispetto al potenziamento tardivo del gadolinio riguardano la sua capacità di rilevare forme diffuse più sottili di malattia del miocardio e di fornire una quantificazione piuttosto che una categorizzazione binaria "nero contro bianco". In combinazione con il potenziamento del manganese e i protocolli di mappatura T1 ottimizzati nel tempo, ciò dovrebbe consentire una caratterizzazione tissutale specifica piuttosto che la valutazione extracellulare e intravascolare più generalizzata fornita dal potenziamento tardivo del gadolinio.

Mentre la mappatura T1 elimina gli errori introdotti dal windowing e dal miglioramento del segnale variabile, la quantificazione T1 post-contrasto può essere influenzata dalla cinetica del contrasto variabile ed è fortemente dipendente da tempi precisi di acquisizione. La derivazione del coefficiente di partizione e l'uso del volume plasmatico per calcolare la frazione di volume extracellulare (ECV) sono stati sviluppati per correggere questi fattori. Precedenti studi hanno dimostrato il valore dell'ECV nella valutazione della fibrosi miocardica nella stenosi aortica, mostrato un'eccellente riproducibilità a 3-Tesla (3T) e hanno correlato questi valori con altri importanti biomarcatori.

Mangafodipir Nel suo sviluppo iniziale, la tossicità del Mn si è verificata in studi sugli animali con la somministrazione di cloruro di magnesio (MnCl2) perché competeva troppo fortemente con l'ingresso di Ca2+ nel miocardio. Ha causato una riduzione della funzione miocardica, ipotensione e arresto cardiaco.1 Sono stati sviluppati due approcci per aggirare questi rischi pur mantenendo le proprietà magnetiche e cinetiche desiderate. Questi sono (i) chelazione per legare gli ioni Mn2+ impedendo la competizione con Ca2+, e (ii) co-somministrazione di ioni Ca2+, competendo efficacemente con Mn e riducendone il potenziale cardiotossico.12 Mangafodipir utilizza il primo di questi due approcci, in modo simile a quello in cui gli agenti di contrasto Gd mitigano la tossicità.

La principale limitazione dell'imaging DEMRI basato su Gd risiede nella quantificazione della zona peri-infartuale eterogenea, dove si traduce in una sovrastima della regione infartuale non vitale.33 Ad oggi, non esiste una strategia di imaging stabilita per identificare i cardiomiociti vitali e potenzialmente recuperabili all'interno di questa area chiave del miocardio. I ricercatori ipotizzano che la risonanza magnetica potenziata con Mn fornirà un metodo di imaging cellulare attraverso una distribuzione specifica, non dipendente dalla perfusione, dovuta all'assorbimento attivo da parte delle cellule miocardiche vitali. La potenziale applicazione clinica di questo nuovo agente di contrasto sarà valutare l'assorbimento del manganese e quindi la manipolazione del calcio nel miocardio di pazienti con cause reversibili di danno miocardico come ischemia reversibile, miocardite e cardiomiopatia da takotsubo. Ciò guiderà la terapia e consentirà la prognosi in questi gruppi di pazienti con elevate esigenze cliniche insoddisfatte.

MOTIVAZIONE DELLO STUDIO Dati preclinici e clinici Mangafodipir è stato utilizzato in modelli animali in cui è stato confrontato con un mezzo di contrasto a base di Mn non chelato, EVP1001-1. Mentre quest'ultimo agente utilizza la co-somministrazione con il calcio per contrastare la tossicità, Mangafodipir (Teslascan) impiega la chelazione con il dipiridossil difosfato (DPDP) per contrastare i potenziali effetti tossici.

Lo studio ha valutato con successo l'accorciamento di T1 nel miocardio di ratto sano utilizzando entrambi gli agenti di contrasto Mn e ha dimostrato una riduzione dell'accorciamento di T1 (assorbimento di Mn) con la somministrazione simultanea di diltiazem di circa un terzo.

Spath et al. hanno dimostrato che la risonanza magnetica potenziata dal manganese (MEMRI) è una misura migliore delle dimensioni dell'infarto miocardico rispetto all'enhancement tardivo del gadolinio. I dati indicano due risultati importanti: (i) sovrastima della cicatrice da parte di DEMRI (Gd) e (ii) differenze quantitative nel volume della cicatrice tra MEMRI e DEMRI. Inoltre, hanno dimostrato che il MEMRI è superiore nella valutazione della vitalità in quanto fornisce una quantificazione diretta del miocardio vitale.

Inoltre, MEMRI con mappatura T1 ha mostrato un assorbimento alterato del manganese e un ridotto tasso di ridistribuzione extracellulare nei pazienti con cardiomiopatia dilatativa. Oltre a una migliore quantificazione delle dimensioni dell'infarto miocardico e alla valutazione della vitalità, ipotizziamo che il MEMRI consentirà anche lo studio del recupero miocardico nella cardiomiopatia reversibile come l'ischemia reversibile, la miocardite e la cardiomiopatia di takotsubo.

Dati sulla sicurezza e uso clinico La carenza naturale è raramente segnalata, ma gli effetti tossici del Mn sono stati storicamente riconosciuti con l'accumulo di Mn nello striato e nel globo pallido, le manifestazioni predominanti sono mal di testa e labilità emotiva, con sintomi extrapiramidali parkinsoniani e disturbi dell'andatura (manganismo) svilupparsi con gravità crescente. Queste preoccupazioni sono state superate come descritto sopra con la chelazione e la competizione del calcio.

L'agente di manganese utilizzato in questo studio, Mangafodipir (ora un prodotto generico), è stato ampiamente utilizzato nell'uomo per lo studio delle lesioni epatiche e pancreatiche. L'agente è stato ora brevettato per l'applicazione alle malattie cardiovascolari e mostra grandi promesse.

Studi approfonditi sugli animali e l'uso nell'uomo hanno consentito studi di Fase I, II e III di Mangafodipir. Negli studi clinici di fase III, 624 pazienti erano valutabili per eventi avversi. Il disagio associato all'infusione è stato riportato nel 4% dei pazienti (n=24) con una sensazione di calore di intensità da lieve (n=22) a moderata (n=2). Si sono verificati sei eventi avversi gravi. Di questi, due sono stati considerati possibilmente/probabilmente correlati al farmaco e si sono verificati in un paziente. Questi sono stati riportati come rash del braccio sinistro in presenza di linfedema preesistente seguito da una setticemia dopo un taglio superficiale della mano sinistra. I segni vitali sono stati monitorati in 321 pazienti e in 2 di questi sono state registrate variazioni clinicamente importanti della pressione arteriosa, uno con un aumento della pressione sistolica di 70 mmHg l'altro con un aumento della pressione sistolica/diastolica rispettivamente di 50/40 mmHg. Il monitoraggio della chimica del sangue ha indicato aumenti dei livelli di bilirubina in un paziente e livelli elevati di sideremia totale in 5 pazienti.

Popolazioni speciali: non sono stati presentati studi specifici di interazione, insufficienza renale o pazienti ad alto rischio. I soggetti di età inferiore a 18 anni sono stati esclusi dalle prove. Negli studi di fase III, 216 dei 624 pazienti avevano più di 65 anni. Il tasso di eventi avversi è stato inferiore in questo sottogruppo (4% vs. 9,3%). La bilirubina è stata misurata in 257 pazienti ed era anormale in 30 di essi sebbene una grave malattia epatobiliare ostruttiva fosse un criterio di esclusione. 138 pazienti sono stati registrati come affetti da cirrosi. Nessun aumento del tasso di eventi avversi è stato riscontrato in nessuno dei due sottogruppi. 86 dei 624 pazienti avevano malattie cardiovascolari non specificate. Nessuna differenza nel tasso di eventi avversi è stata osservata con questo sottogruppo.

Le reazioni avverse più comuni riportate sono state transitorie e di lieve intensità, con mal di testa, nausea e vampate di calore (1-10%). Le reazioni avverse riportate non comunemente sono state reazioni cutanee, rinite, faringite, disturbi addominali, palpitazioni, disturbi gastrointestinali, capogiri, parestesie, sensazione di gusto alterato, febbre e fastidio al sito di iniezione (0,1-1%). Altre reazioni avverse sono state molto non comuni o rare. La frequenza delle reazioni è risultata aumentata con velocità di infusione più elevate (4-6 ml/minuto).

Più recentemente, gli studi clinici si sono concentrati sull'applicazione di Mangafodipir all'imaging e alle malattie cardiovascolari umane, rafforzando questo ampio corpus di dati sulla sicurezza applicati a una popolazione cardiovascolare e dimostrando il potenziale dell'agente per caratterizzare la funzione miocardica.

Dati di controllo Questo studio è progettato per esplorare l'applicazione di questa nuova tecnica di risonanza magnetica cardiaca nella cardiomiopatia reversibile. I partecipanti della coorte di pazienti saranno confrontati con un gruppo di volontari sani.