Mangaanilla tehostettu magneettikuvaus (MEMRI) iskeemisessä, tulehduksellisessa ja takotsubo-kardiomyopatiassa (MEMORY) (MEMORY)

TAUSTA Sydämen vajaatoiminta (HF) on maailmanlaajuinen pandemia, joka vaikuttaa vähintään miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti. Hoitojen ja ehkäisyn merkittävistä edistysaskeleista huolimatta kuolleisuus ja sairastuvuus ovat edelleen korkeat ja elämänlaatu huono.

Kardiomyopatialla tarkoitetaan sydänlihakseen vaikuttavia sairauksia, jotka voivat johtaa sydämen vajaatoimintaan.

Iskeeminen sydänsairaus (IHD) on johtava sydän- ja verisuonisairauksien ja kuolleisuuden syy Yhdistyneessä kuningaskunnassa (UK) ja tärkeä palautuvan kardiomyopatian syy.

Takotsubo-kardiomyopatia (TTS) on stressikardiomyopatian muoto, jolle on ominaista akuutti, ohimenevä vasemman kammion (LV) toimintahäiriö. Tämä vaikuttaa tyypillisesti kärkeen, joka ulottuu yhden epikardiaalisen verisuonen ulkopuolelle, minkä jälkeen angiografia paljastaa ei-obstruktiiviset sepelvaltimot. Se muodostaa jopa 2 % akuutin sepelvaltimoiden oireyhtymän (ACS) sairastuneista, ja vaikka se kuvattiin ensimmäisen kerran 20 vuotta sitten, sen patofysiologiaa ymmärretään huonosti. Tyypillisesti takotsubo paranee ajan myötä, ja sen ennusteen katsotaan olevan hyvänlaatuinen, vaikkakin akuutisti se voi aiheuttaa vakavia komplikaatioita, kuten vakavaa sydämen vajaatoimintaa, sydämen rytmihäiriöitä ja sydämenpysähdyksiä.

Myokardiitti on tulehduksellinen kardiomyopatia, jolla on vaihteleva etiologia ja joka käsittää laajan kliinisen kirjon subkliinisestä sairaudesta vakavaan sydämen vajaatoimintaan. Tällä hetkellä sydänlihasbiopsiaa pidetään diagnoosin kultaisena standardina, vaikka se on altis näytevirheille ja kliinisesti indikoitu vain muutamissa skenaarioissa. Vaikka joissakin tapauksissa sydämen MRI voi paljastaa "tyypillisen" sydänlihastulehduksen kuvion T2-ödeeman kuvantamisen perusteella, herkkyys ja spesifisyys ovat epäselviä, eikä niitä ole vielä vahvistettu, mikä antaa rajallisen diagnostisen tuoton. Myokardiitti voi parantua spontaanisti, uusiutua tai muuttua krooniseksi. Kolmannessa biopsialla todistetuista tapauksista se voi johtaa sydämen vajaatoimintaan, sydämensiirtoon tai kuolemaan. Tämän seurauksena se lisää merkittävästi sydän- ja verisuonisairauksien maailmanlaajuista taakkaa.

Taustalla olevien mekanismien parempi ymmärtäminen ja reversiibelin sydänlihasvaurion arviointi on elintärkeää diagnoosissa, riskien jakautumisessa, hoidossa ja interventioissa, mikä saattaa muuttaa kliinistä käytäntöä.

Viivästetty MRI ja gadolinium Sydämenkuvaus, jossa käytetään viivästettyä tehostettua magneettikuvausta gadoliniumilla (DEMRI) on kultainen standardi menetelmä sydänlihaksen arpien ja toiminnan ei-invasiiviseen karakterisointiin, ja siitä on tullut korvaamaton työkalu alalla.

Gadolinium (Gd) on erinomainen veripoolivarjoaine. Huolimatta jostain aktiivisesta otosta hepatosyyteissä, Gd toimii solunulkoisen tilan passiivisena markkerina. Dietyleenitriamiini-pentaetikkahapoksi (DTPA) kelatoitu Gd diffundoituu nopeasti solun ulkopuoliseen tilaan, mutta sen molekyylipaino estää sitä tunkeutumasta koskemattomiin solukalvoihin. Monilla patologisilla sydänlihastiloilla on suurempi solunulkoinen tilavuus (ECV) ja sen seurauksena suurempi osmoottinen gradientti verrattuna terveeseen kudokseen. Nämä sairaat kudokset johtavat myös Gd-DTPA:n viivästyneeseen poistumiseen, mikä johtaa lisääntyneeseen signaaliin, joka havaitaan DEMRI:n patologisilla alueilla. Gd:n epäspesifinen jakautuminen solunulkoiseen tilaan tarkoittaa kuitenkin sitä, että elinkelpoisuuden suora arviointi ei ole mahdollista DEMRI:llä.

Mangaanilla tehostettu MRI (MEMRI) Mangaani (Mn) oli ensimmäinen kliininen MRI-varjoaine. Sydämen, maksan ja munuaisten Mn:n otto lyhentää huomattavasti MRI T1 -relaksaatioaikoja ja tarjoaa erinomaisen kudoskontrastikuvauksen. Mn-pohjaiset varjoaineet tarjoavat potentiaalia monenlaisille MRI-alustoille, joita on käytetty hermosolujen aktiivisuuden ja toiminnan arvioinnissa, lymfosyyttien16 ja haiman beetasoluaktivaation havaitsemisessa ja seurannassa sekä sydänlihaksen elinkelpoisuuden arvioinnissa iskemian yhteydessä.

Mekanismit, joilla Mn tarjoaa kontrastikuvauksen sydämessä, riippuvat kalsiumin (Ca) käsittelystä sydänlihassoluissa. Sydänlihaksen supistumisen aikana Ca2+-ioneja otetaan myosyytteihin pääasiassa jänniteriippuvaisten L-tyypin Ca2+-kanavien kautta, missä ne sitten laukaisevat lisää Ca2+:n vapautumista sarkoplasmisesta retikulumista (viritys-supistuskytkentä). Diastolessa Ca2+-ATPaasi (SERCA2a) kuljettaa Ca2+:aa aktiivisesti sarkoplasmiseen retikulumiin sen lisäksi, että se kulkeutuu solunulkoiseen tilaan Na+/Ca2+-vaihtimen kautta ja imeytyy mitokondrioihin. Muutokset tässä Ca2+:n käsittelyssä, jotka johtuvat proteiinin toimintahäiriöstä ja viallisista säätelymekanismeista, heikentävät myosyytin kykyä sekä lisätä että vähentää solunsisäisiä Ca2+-pitoisuuksia, mikä vaikuttaa systoliin ja vastaavasti diastoliin.

Kalsiumilla on keskeinen rooli viritys-supistus kytkennässä ja viallinen Ca2+-kierto on avainasemassa viallisen supistumistoiminnan ja heikentyneen rentoutumisen patofysiologisissa ja adaptiivisissa mekanismeissa sydämen vajaatoiminnassa. Kokeelliset raportit ovat osoittaneet vähentyneen sarkoplasmisen retikulumin Ca2+:n varastoinnin ja vapautumisen sekä vähentyneen SERCA2a-aktiivisuuden ja Na+-Ca2+-vaihdon säätelyn. Useissa tutkimuksissa havaittu jänniteriippuvaisten L-tyypin Ca2+-kanavien muuttunut ilmentyminen ja aktiivisuus sekä sydämen vajaatoiminnassa että hypertrofiassa ei ole vielä täysin ymmärretty, vaikka se korostaa selvästi kalsiumin käsittelyn keskeistä asemaa tässä asiassa.

Mn toimii Ca2+-analogina, mikä mahdollistaa sen oton jänniteohjattujen Ca2+-kanavien kautta, joten aktiivisesti kalsiumia käsittelevät solut ottavat innokkaasti Mn-ioneja, toisin kuin infarktin saaneessa kudoksessa, jolta puuttuvat tarvittavat elinkelpoiset mekanismit. Tuloksena on T1-relaksaatioaikojen huomattava lyheneminen kudoksessa, jossa kalsiumin käsittelymekanismit toimivat. Tällä on erityistä merkitystä sydänlihaskudokselle ja mitokondrioille, koska se pystyy tunnistamaan elinkelpoisen sydänlihaksen ja mittaamaan sydänlihaksen toimintaa. Toisin kuin DEMRI, jossa on Gd, joka toimii tehokkaasti patologisen sydänlihaksen merkkiaineena, MEMRI korostaa elinkykyisen sydänlihaksen alueita, mikä merkitsee elottomaan sydänlihakseen sen sisäänoton puuttumisen vuoksi. Paramagneettisten ominaisuuksiensa ansiosta, jotka vähentävät myös veden T1-relaksaatioaikoja, Mn tarjoaa positiivisen kuvan kontrastin kudoksissa, joihin se kerääntyy antaen erinomaisen anatomisen rajauksen.

T1-kartoitus Suurin osa sydänlihassairauksista pidentää T1-relaksaatiota (infarkti, myosiitti, hypertrofia, iskemia, amyloidoosi, sarkoidoosi), vaikka lipidien kertyminen (rytmogeeninen oikean kammion dysplasia), raudan kertymä (heemakromatoosi) ja lysosomaalisia varastointihäiriöitä (Fabryn tauti) lyhentävät. Voimakkaiden paramagneettisten ominaisuuksiensa ansiosta Gd lyhentää T1:tä sekä normaalissa että epänormaalissa sydänlihaksessa. T1-kartta luodaan yhdistämällä useita diastolen aikana saatuja kuvia, joilla on eri inversioajat, jotta voidaan arvioida T1-relaksaatioaika jokaiselle kuvan vokselille. Jokainen vokselin intensiteettiarvo edustaa vokselin T1-relaksaatioaikaa ja on merkitty värillä visuaalisen erottamisen helpottamiseksi. Erilaisia ​​kuvantamisprotokollia ja tekniikoita on kehitetty yhdistämään tasainen näytteenotto T1-palautuskäyrästä samalla kun minimoidaan artefaktit, maksimoidaan tarkkuus ja vältetään pitkiä hengityskatkoja. T1-kartoituksen pääasialliset mahdolliset edut verrattuna myöhäiseen gadoliinin tehostukseen liittyvät sen kykyyn havaita hajanaisia, hienovaraisempia sydänsairauden muotoja ja tarjota kvantifiointi binäärisen "musta vastaan ​​valkoinen" -luokittelun sijaan. Yhdessä mangaanin tehostamisen ja aika-optimoitujen T1-kartoitusprotokollien kanssa tämän pitäisi mahdollistaa spesifinen kudosten karakterisointi mieluummin kuin yleisempi solunulkoinen ja intravaskulaarinen arviointi, jonka tarjoaa myöhäisen gadoliinin tehostaminen.

Vaikka T1-kartoitus eliminoi ikkunoinnin ja muuttuvan signaalin tehostamisen aiheuttamat virheet, kontrastin jälkeiseen T1-kvantifiointiin voi vaikuttaa muuttuva kontrastin kinetiikka, ja se on vahvasti riippuvainen tarkasta hankinnan ajoituksesta. Jakautumiskertoimen johtaminen ja plasman tilavuuden käyttö ekstrasellulaarisen tilavuusfraktion (ECV) laskemiseen on kehitetty korjaamaan näitä tekijöitä. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet ECV:n arvon sydänlihasfibroosin arvioinnissa aorttastenoosissa, osoittaneet erinomaisen toistettavuuden 3-Teslassa (3T) ja korreloivat nämä arvot muiden tärkeiden biomarkkerien kanssa.

Mangafodipiiri Sen varhaisessa kehityksessä Mn-toksisuutta esiintyi eläinkokeissa magnesiumkloridin (MnCl2) antamisen yhteydessä, koska se kilpaili liian voimakkaasti Ca2+:n pääsyn kanssa sydänlihakseen. Se aiheutti sydänlihaksen toiminnan heikkenemistä, hypotensiota ja sydämenpysähdyksiä.1 Näiden riskien kiertämiseksi kehitettiin kaksi lähestymistapaa säilyttäen samalla halutut magneettiset ja kineettiset ominaisuudet. Näitä ovat (i) kelatointi Mn2+-ionien sitomiseksi, mikä estää kilpailun Ca2+:n kanssa, ja (ii) Ca2+-ionien samanaikainen anto, joka kilpailee tehokkaasti Mn:n kanssa ja vähentää sen sydäntoksisuutta.12 Mangafodipir hyödyntää ensimmäistä näistä kahdesta lähestymistavasta, samalla tavalla kuin Gd-varjoaineet vähentävät toksisuutta.

Gd-pohjaisen DEMRI-kuvauksen pääasiallinen rajoitus on heterogeenisen peri-infarktivyöhykkeen kvantifiointi, jossa se johtaa elinkelvottoman infarktialueen yliarviointiin.33 Tähän mennessä ei ole olemassa vakiintunutta kuvantamisstrategiaa elinkelpoisten ja mahdollisesti pelastavien sydänlihassolujen tunnistamiseksi tällä sydänlihaksen keskeisellä alueella. Tutkijat olettavat, että Mn-tehostettu MRI tarjoaa menetelmän solukuvaukseen spesifisen, ei-perfuusiosta riippuvan jakautumisen kautta elinkelpoisten sydänlihassolujen aktiivisen oton vuoksi. Tämän uuden varjoaineen mahdollinen kliininen sovellus on arvioida mangaanin ottoa ja siten kalsiumin käsittelyä sydänlihaksessa potilailla, joilla on palautuvia syitä sydänlihasvaurioon, kuten palautuva iskemia, sydänlihastulehdus ja takotsubo-kardiomyopatia. Tämä ohjaa terapiaa ja mahdollistaa ennusteen näissä potilasryhmissä, joilla on suuri tyydyttämätön kliininen tarve.

TUTKIMUKSEN PERUSTELUT Prekliiniset ja kliiniset tiedot Mangafodipiiriä on käytetty eläinmalleissa, joissa sitä verrattiin kelatoitumattomaan Mn-pohjaiseen varjoaineeseen EVP1001-1. Vaikka jälkimmäistä ainetta käytetään yhdessä kalsiumin kanssa estämään toksisuutta, Mangafodipir (Teslascan) käyttää kelatointia dipyridoksyylidifosfaatin (DPDP) kanssa mahdollisten myrkyllisten vaikutusten ehkäisemiseksi.

Tutkimuksessa arvioitiin onnistuneesti T1:n lyheneminen terveen rotan sydänlihaksessa käyttämällä molempia Mn-varjoaineita, ja osoitti vähentyneen T1:n lyhenemisen (Mn:n otto), kun diltiatseemia annettiin samanaikaisesti noin kolmanneksella.

Spath ym. ovat osoittaneet, että mangaanilla tehostettu magneettiresonanssi (MEMRI) on parempi sydäninfarktin koon mitta kuin myöhäinen gadoliniumin lisääntyminen. Tiedot osoittavat kaksi tärkeää havaintoa: (i) arven yliarviointi DEMRI:llä (Gd) ja (ii) kvantitatiiviset erot arpitilavuudessa MEMRI:n ja DEMRI:n välillä. Lisäksi he ovat osoittaneet, että MEMRI on parempi elinkelpoisuuden arvioinnissa, koska se antaa suoran kvantifioinnin elinkelpoisesta sydänlihaksesta.

Lisäksi MEMRI T1-kartoituksella on osoittanut muuttuneen mangaanin oton ja vähentyneen solunulkoisen uudelleenjakautumisen nopeuden potilailla, joilla on laajentunut kardiomyopatia. Sydäninfarktin koon paremman kvantifioinnin ja elinkelpoisuuden arvioinnin lisäksi oletamme, että MEMRI mahdollistaa myös sydänlihaksen toipumisen tutkimuksen reversiibelissä kardiomyopatiassa, kuten reversiibelissä iskemiassa, sydänlihastulehduksessa ja takotsubo-kardiomyopatiassa.

Turvallisuustiedot ja kliininen käyttö Luonnossa esiintyvää puutetta on raportoitu harvoin, mutta Mn:n toksisia vaikutuksia on historiallisesti tunnistettu striatumiin ja globus pallidukseen kerääntyvän Mn:n vallitessa päänsärkynä ja tunnelääkehäiriönä sekä parkinsonin ekstrapyramidaalioireineen ja kävelyhäiriöineen (manganismi). kehittyy vakavuudella. Nämä huolenaiheet on voitettu edellä kuvatulla tavalla kelaatin ja kalsiumkilpailun avulla.

Tässä tutkimuksessa käytettyä mangaaniainetta, Mangafodipiria (nykyisin geneerinen tuote), on käytetty laajalti ihmisillä maksa- ja haimavaurioiden tutkimiseen. Aine on nyt patentoitu käytettäväksi sydän- ja verisuonisairauksissa, ja se on lupaava.

Laajat eläintutkimukset ja käyttö ihmisillä ovat mahdollistaneet vaiheen I, II ja III mangafodipirin kokeet. Vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa 624 potilasta arvioitiin haittavaikutusten varalta. Infuusioon liittyvää epämukavuutta ilmoitettiin 4 %:lla potilaista (n=24) lievää (n=22) tai kohtalaista (n=2) voimakasta lämmön tunnetta. Tapahtui kuusi vakavaa haittatapahtumaa. Näistä kahden katsottiin mahdollisesti/todennäköisesti liittyvän huumeisiin, ja niitä esiintyi yhdellä potilaalla. Näitä ilmoitettiin vasemman käden ihottumana aiemman lymfedeeman yhteydessä, jota seurasi septikemia vasemman käden pinnallisen leikkauksen jälkeen. Elintoimintoja seurattiin 321 potilaalla, ja kliinisesti merkittäviä verenpaineen muutoksia kirjattiin kahdella heistä, joista toisella systolinen verenpaine oli 70 mmHg kohonnut ja toisessa systolinen/diastolinen paine 50/40 mmHg. Veren kemian seuranta osoitti bilirubiinitason nousun yhdellä potilaalla ja korkean seerumin kokonaisraudan pitoisuuden viidellä potilaalla.

Erityisryhmät: Erityisiä yhteisvaikutuksia, munuaisten vajaatoimintaa tai suuren riskin potilastutkimuksia ei toimitettu. Alle 18-vuotiaat koehenkilöt jätettiin kokeiden ulkopuolelle. Vaiheen III tutkimuksissa 624 potilaasta 216 oli yli 65-vuotiaita. Haittavaikutusten määrä oli pienempi tässä alaryhmässä (4 % vs. 9,3 %). Bilirubiini mitattiin 257 potilaalla, ja heistä 30:llä se oli epänormaalia, vaikka vaikea obstruktiivinen maksa-sappisairaus oli poissulkemiskriteeri. 138 potilaalla kirjattiin maksakirroosi. Kummassakaan alaryhmässä ei havaittu lisääntynyttä haittatapahtumien määrää. 86:lla 624 potilaasta oli määrittelemätön sydän- ja verisuonisairaus. Tässä alaryhmässä ei havaittu eroa haittatapahtumien määrässä.

Yleisimmät raportoidut haittavaikutukset olivat ohimeneviä ja lieviä, ja päänsärkyä, pahoinvointia ja punoitusta raportoitiin yleisimmin (1-10 %). Melko harvoin raportoituja haittavaikutuksia olivat ihoreaktiot, nuha, nielutulehdus, vatsakipu, sydämentykytys, ruoansulatuskanavan häiriöt, huimaus, parestesia, muuttunut makuaisti, kuume ja epämukavuus pistoskohdassa (0,1-1 %). Muut haittavaikutukset olivat hyvin harvinaisia ​​tai harvinaisia. Reaktioiden esiintymistiheyden havaittiin lisääntyvän infuusionopeuden nopeutumisen myötä (4-6 ml/min).

Viime aikoina kliiniset tutkimukset ovat keskittyneet Mangafodipirin soveltamiseen ihmisen sydän- ja verisuonisairauksien kuvantamiseen ja sairauksiin, vahvistaen tätä laajaa turvallisuustietoa kardiovaskulaariseen väestöön sovellettaessa sekä osoittaen aineen potentiaalin karakterisoida sydänlihaksen toimintaa.

Kontrollitiedot Tämä tutkimus on suunniteltu tutkimaan tämän uuden sydämen MRI-tekniikan käyttöä reversiibelissä kardiomyopatiassa. Potilaskohortin osallistujia verrataan terveeseen vapaaehtoisryhmään.