Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego wzmocnionego manganem (MEMRI) w kardiomiopatii niedokrwiennej, zapalnej i kardiomiopatii takotsubo (PAMIĘĆ) (MEMORY)

TŁO Niewydolność serca (HF) to globalna pandemia dotykająca co najmniej miliony ludzi na całym świecie. Pomimo znacznych postępów w terapii i profilaktyce śmiertelność i zachorowalność są nadal wysokie, a jakość życia niska.

Kardiomiopatia odnosi się do chorób wpływających na mięsień sercowy, które mogą prowadzić do niewydolności serca.

Choroba niedokrwienna serca (ChNS) jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w Wielkiej Brytanii (UK) oraz ważną przyczyną odwracalnej kardiomiopatii.

Kardiomiopatia takotsubo (TTS) jest formą kardiomiopatii stresowej, która charakteryzuje się ostrą, przejściową dysfunkcją lewej komory (LV). Zwykle dotyczy to wierzchołka rozciągającego się poza pojedyncze naczynie nasierdziowe, a późniejsza angiografia ujawnia niedrożne tętnice wieńcowe. Stanowi do 2% przyjęć z powodu ostrego zespołu wieńcowego (OZW) i pomimo tego, że został po raz pierwszy opisany 20 lat temu, jego patofizjologia jest słabo poznana. Zazwyczaj takotsubo ustępuje z czasem i uważa się, że rokowanie jest łagodne, jednak ostre może powodować poważne komplikacje, takie jak ciężka niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie akcji serca.

Zapalenie mięśnia sercowego jest kardiomiopatią zapalną o różnej etiologii, która obejmuje szerokie spektrum kliniczne, od choroby subklinicznej do ciężkiej niewydolności serca. Obecnie biopsja mięśnia sercowego jest uważana za złoty standard w diagnostyce, chociaż jest podatna na błędy próbki i klinicznie wskazana tylko w kilku przypadkach. Chociaż w niektórych przypadkach MRI serca może ujawnić „typowy” obraz zapalenia mięśnia sercowego na podstawie obrazowania obrzęku T2, czułość i swoistość są niejasne i nie zostały jeszcze ustalone, co daje ograniczoną wydajność diagnostyczną. Zapalenie mięśnia sercowego może ustąpić samoistnie, nawrócić lub stać się przewlekłe. W jednej trzeciej przypadków potwierdzonych biopsją może prowadzić do niewydolności serca, przeszczepu serca lub śmierci. W rezultacie ma znaczący udział w globalnym obciążeniu chorobami układu krążenia.

Lepsze zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw i ocena odwracalnego uszkodzenia mięśnia sercowego ma kluczowe znaczenie w diagnostyce, stratyfikacji ryzyka, leczeniu i interwencji, które mogą zmienić praktykę kliniczną.

MRI z opóźnionym wzmocnieniem z użyciem gadolinu Obrazowanie serca z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego z opóźnionym wzmocnieniem z użyciem gadolinu (DEMRI) to złoty standard nieinwazyjnej charakterystyki blizny i funkcji mięśnia sercowego, który stał się nieocenionym narzędziem w tej dziedzinie.

Gadolin (Gd) jest doskonałym środkiem kontrastowym do puli krwi. Pomimo pewnego aktywnego wychwytu w hepatocytach, Gd działa jako pasywny marker przestrzeni pozakomórkowej. Chelatowany do kwasu dietylenotriaminopentactowego (DTPA), Gd szybko dyfunduje do przestrzeni pozakomórkowej, ale jego masa cząsteczkowa uniemożliwia mu penetrację nienaruszonych błon komórkowych. Wiele patologicznych stanów mięśnia sercowego charakteryzuje się większą objętością zewnątrzkomórkową (ECV), aw konsekwencji większym gradientem osmotycznym w stosunku do zdrowej tkanki. Te chore tkanki powodują również opóźnione wypłukiwanie Gd-DTPA, co skutkuje zwiększonym sygnałem obserwowanym w obszarach patologicznych w DEMRI. Jednak niespecyficzna dystrybucja Gd w przestrzeni zewnątrzkomórkowej oznacza, że ​​bezpośrednia ocena żywotności nie jest możliwa za pomocą DEMRI.

MRI wzmocniony manganem (MEMRI) Mangan (Mn) był pierwszym klinicznym środkiem kontrastowym MRI. Wychwyt Mn przez serce, wątrobę i nerki powoduje znaczne skrócenie czasów relaksacji MRI T1, zapewniając doskonałe kontrastowe obrazowanie tkankowe. Środki kontrastowe na bazie manganu oferują potencjał dla szerokiej gamy platform MRI, które zostały zastosowane do oceny aktywności i funkcji neuronów, wykrywania i śledzenia limfocytów16 oraz aktywacji komórek beta trzustki, a także oceny żywotności mięśnia sercowego w warunkach niedokrwienia.

Mechanizmy, dzięki którym Mn zapewnia obrazowanie kontrastowe w sercu, zależą od obchodzenia się z wapniem (Ca) w komórkach mięśnia sercowego. Podczas skurczu mięśnia sercowego jony Ca2+ są pobierane do miocytów głównie przez bramkowane napięciem kanały Ca2+ typu L, gdzie następnie wyzwalają dalsze uwalnianie Ca2+ z retikulum sarkoplazmatycznego (sprzężenie wzbudzenie-skurcz). W rozkurczu Ca2+ jest aktywnie transportowany do retikulum sarkoplazmatycznego przez ATPazę Ca2+ (SERCA2a), oprócz przejścia do przestrzeni pozakomórkowej przez wymieniacz Na+/Ca2+ i wychwytu do mitochondriów. Zmiany w obchodzeniu się z Ca2+, spowodowane dysfunkcją białek i wadliwymi mechanizmami regulacyjnymi, upośledzają zdolność miocytów zarówno do zwiększania, jak i zmniejszania wewnątrzkomórkowych stężeń Ca2+, wpływając odpowiednio na skurcz i rozkurcz.

Wapń odgrywa kluczową rolę w sprzężeniu pobudzenie-skurcz, a wadliwy cykl Ca2+ jest kluczowy w patofizjologicznych i adaptacyjnych mechanizmach wadliwej funkcji skurczowej i upośledzonej relaksacji w niewydolności serca. Raporty z eksperymentów wykazały zmniejszone magazynowanie i uwalnianie Ca2+ siateczki sarkoplazmatycznej, ze zmniejszoną aktywnością SERCA2a i regulacją w górę wymiany Na+-Ca2+. Zmieniona ekspresja i aktywność bramkowanych napięciem kanałów Ca2+ typu L, zarówno w niewydolności serca, jak i przeroście obserwowana w kilku badaniach, nie jest jeszcze w pełni poznana, chociaż wyraźnie podkreśla centralną rolę obchodzenia się z wapniem w tym problemie.

Mn działa jako analog Ca2+, umożliwiając jego wychwyt przez bramkowane napięciem kanały Ca2+, dlatego komórki z aktywnym obchodzeniem się z wapniem chętnie pobierają jony Mn, w przeciwieństwie do tkanki objętej zawałem, która nie posiada niezbędnych mechanizmów żywotnych. Rezultatem jest wyraźne skrócenie czasów relaksacji T1 w tkance z funkcjonującymi mechanizmami gospodarki wapniowej. Ma to szczególne znaczenie dla tkanki mięśnia sercowego i mitochondriów, ponieważ może identyfikować żywotny mięsień sercowy i zapewniać miarę funkcji mięśnia sercowego. W przeciwieństwie do DEMRI z Gd, który skutecznie działa jako marker patologicznego mięśnia sercowego, MEMRI podkreśla obszary żywego mięśnia sercowego, oznaczając nieżywotny mięsień sercowy przez brak wychwytu. Dzięki swoim właściwościom paramagnetycznym, zmniejszającym również czas relaksacji wody T1, Mn zapewnia pozytywny kontrast obrazu w tkankach, w których się gromadzi, dając doskonałe anatomiczne zarysowanie.

Mapowanie T1 Większość patologii mięśnia sercowego wydłuża relaksację T1 (zawał, zapalenie mięśni, przerost, niedokrwienie, amyloidoza, sarkoidoza), chociaż odkładanie lipidów (arytmogenna dysplazja prawej komory), odkładanie żelaza (hemachromatoza) i lizosomalne zaburzenia spichrzeniowe (choroba Fabry'ego) skracają ten czas. Ze względu na swoje silne właściwości paramagnetyczne, Gd skraca T1 zarówno w prawidłowym, jak i nieprawidłowym mięśniu sercowym. Mapa T1 jest generowana przez połączenie wielu obrazów uzyskanych podczas rozkurczu, ale z różnymi czasami inwersji, w celu oceny czasu relaksacji T1 dla każdego woksela w obrazie. Każda wartość intensywności woksela reprezentuje czas relaksacji T1 dla woksela i jest oznaczona kolorem dla ułatwienia wizualnego rozróżnienia. Opracowano różne protokoły i techniki obrazowania, aby połączyć równomierne próbkowanie krzywej powrotu do zdrowia T1 przy jednoczesnej minimalizacji artefaktów, maksymalizacji precyzji i unikaniu długich wstrzymywań oddechu. Główne potencjalne zalety mapowania T1 w porównaniu z późnym wzmocnieniem gadolinowym dotyczą jego zdolności do wykrywania rozlanych, bardziej subtelnych form choroby mięśnia sercowego i zapewniania oceny ilościowej, a nie binarnej kategoryzacji „czarny kontra biały”. W połączeniu ze wzmocnieniem manganu i zoptymalizowanymi pod względem czasu protokołami mapowania T1, powinno to pozwolić na specyficzną charakterystykę tkanki, a nie na bardziej ogólną ocenę pozakomórkową i wewnątrznaczyniową zapewnianą przez późne wzmocnienie gadolinowe.

Podczas gdy mapowanie T1 eliminuje błędy wprowadzane przez okienkowanie i zmienne wzmacnianie sygnału, na kwantyfikację T1 po kontraście może mieć wpływ zmienna kinetyka kontrastu i jest w dużym stopniu zależna od dokładnego czasu akwizycji. Wyprowadzenie współczynnika podziału i wykorzystanie objętości osocza do obliczenia frakcji objętości zewnątrzkomórkowej (ECV) opracowano w celu skorygowania tych czynników. Wcześniejsze badania wykazały wartość ECV w ocenie zwłóknienia mięśnia sercowego w zwężeniu zastawki aortalnej, wykazały doskonałą powtarzalność przy 3 teslach (3T) i skorelowały te wartości z innymi ważnymi biomarkerami.

Mangafodipir Na wczesnym etapie rozwoju toksyczność Mn występowała w badaniach na zwierzętach po podaniu chlorku magnezu (MnCl2), ponieważ zbyt silnie konkurował on z Ca2+ wnikaniem do mięśnia sercowego. Spowodowało to pogorszenie funkcji mięśnia sercowego, niedociśnienie i zatrzymanie akcji serca.1 Opracowano dwa podejścia mające na celu obejście tych zagrożeń przy jednoczesnym zachowaniu pożądanych właściwości magnetycznych i kinetycznych. Są to (i) chelatacja w celu wiązania jonów Mn2+ zapobiegająca konkurencji z Ca2+ oraz (ii) współpodawanie jonów Ca2+, skutecznie konkurujące z Mn i zmniejszające jego potencjał kardiotoksyczny.12 Mangafodipir wykorzystuje pierwsze z tych dwóch podejść, w podobny sposób, w jaki środki kontrastowe Gd łagodzą toksyczność.

Główne ograniczenie obrazowania DEMRI opartego na Gd polega na ilościowym określeniu heterogenicznej strefy okołozawałowej, co skutkuje przeszacowaniem nieżywotnego obszaru zawału.33 Do tej pory nie ma ustalonej strategii obrazowania w celu identyfikacji żywotnych i potencjalnie dających się uratować kardiomiocytów w tym kluczowym obszarze mięśnia sercowego. Badacze stawiają hipotezę, że MRI ze wzmocnieniem Mn zapewni metodę obrazowania komórkowego poprzez specyficzną, niezależną od perfuzji dystrybucję dzięki aktywnemu wychwytowi przez żywotne komórki mięśnia sercowego. Potencjalnym zastosowaniem klinicznym tego nowego środka kontrastowego będzie ocena wychwytu manganu, a tym samym gospodarki wapniem w mięśniu sercowym pacjentów z odwracalnymi przyczynami uszkodzenia mięśnia sercowego, takimi jak odwracalne niedokrwienie, zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia takotsubo. To pokieruje terapią i umożliwi prognozowanie w tych grupach pacjentów z wysokimi niezaspokojonymi potrzebami klinicznymi.

UZASADNIENIE DO BADANIA Dane przedkliniczne i kliniczne Mangafodipir stosowano na modelach zwierzęcych, gdzie porównywano go z niechelatowanym środkiem kontrastowym na bazie manganu, EVP1001-1. Podczas gdy ten ostatni środek wykorzystuje jednoczesne podawanie z wapniem, aby przeciwdziałać toksyczności, Mangafodipir (Teslascan) wykorzystuje chelatację z difosforanem dipirydoksylu (DPDP), aby przeciwdziałać potencjalnym skutkom toksycznym.

W badaniu z powodzeniem oceniono skrócenie T1 w mięśniu sercowym zdrowych szczurów przy użyciu obu środków kontrastowych Mn i wykazano zmniejszenie skrócenia T1 (wychwyt Mn) przy jednoczesnym podaniu diltiazemu o około jedną trzecią.

Spath i wsp. wykazali, że rezonans magnetyczny wzmocniony manganem (MEMRI) jest lepszą miarą rozmiaru zawału mięśnia sercowego niż późne wzmocnienie gadolinem. Dane wskazują na dwa ważne ustalenia: (i) przeszacowanie blizny przez DEMRI (Gd) oraz (ii) ilościowe różnice w objętości blizny między MEMRI i DEMRI. Ponadto wykazali, że MEMRI jest lepszy w ocenie żywotności, ponieważ daje bezpośrednią ocenę ilościową żywotnego mięśnia sercowego.

Ponadto MEMRI z mapowaniem T1 wykazało zmieniony wychwyt manganu i zmniejszoną szybkość pozakomórkowej redystrybucji u pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową. Oprócz lepszej ilościowej oceny rozmiaru zawału mięśnia sercowego i oceny żywotności, postawiliśmy hipotezę, że MEMRI umożliwi również badanie regeneracji mięśnia sercowego w odwracalnych kardiomiopatiach, takich jak odwracalne niedokrwienie, zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia takotsubo.

Dane dotyczące bezpieczeństwa i zastosowanie kliniczne Naturalnie występujący niedobór jest rzadko zgłaszany, ale toksyczne działanie Mn było historycznie rozpoznawane w przypadku gromadzenia się Mn w prążkowiu i gałce bladej, przy czym dominującymi objawami były bóle głowy i chwiejność emocjonalna, z objawami pozapiramidowymi choroby Parkinsona i zaburzeniami chodu (manganizm). rozwija się z coraz większym nasileniem. Obawy te zostały przezwyciężone, jak opisano powyżej, za pomocą chelatacji i współzawodnictwa z wapniem.

Czynnik manganowy użyty w tym badaniu, Mangafodipir (obecnie produkt generyczny), był szeroko stosowany u ludzi do badania zmian w wątrobie i trzustce. Środek został teraz opatentowany do zastosowania w chorobach układu krążenia i jest bardzo obiecujący.

Szeroko zakrojone badania na zwierzętach i stosowanie u ludzi umożliwiły badania fazy I, II i III Mangafodipiru. W badaniach klinicznych III fazy 624 pacjentów kwalifikowało się do oceny działań niepożądanych. Dyskomfort związany z infuzją zgłaszano u 4% pacjentów (n=24) uczucie ciepła o nasileniu od łagodnego (n=22) do umiarkowanego (n=2). Wystąpiło sześć poważnych zdarzeń niepożądanych. Spośród nich dwa uznano za potencjalnie/prawdopodobnie związane z lekiem i wystąpiły u jednego pacjenta. Zgłaszano je jako wysypkę na lewym ramieniu w obecności wcześniej istniejącego obrzęku limfatycznego, po którym następowała posocznica po powierzchownym skaleczeniu lewej ręki. Oznaki życiowe monitorowano u 321 pacjentów, a klinicznie istotne zmiany ciśnienia krwi odnotowano u 2 z nich, u jednego ze zwiększonym skurczowym ciśnieniem krwi o 70 mmHg, a u drugiego ze zwiększonym ciśnieniem skurczowym/rozkurczowym odpowiednio o 50/40 mmHg. Monitorowanie wyników badań biochemicznych krwi wykazało wzrost poziomu bilirubiny u jednego pacjenta i wysoki poziom żelaza całkowitego w surowicy u 5 pacjentów.

Populacje specjalne: Nie przedstawiono żadnych badań dotyczących interakcji, zaburzeń czynności nerek ani pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Osoby w wieku poniżej 18 lat zostały wykluczone z badań. W badaniach III fazy 216 z 624 pacjentów było w wieku powyżej 65 lat. Częstość zdarzeń niepożądanych była mniejsza w tej podgrupie (4% vs. 9,3%). Bilirubinę zmierzono u 257 pacjentów i u 30 z nich była nieprawidłowa, chociaż kryterium wykluczenia była ciężka obturacyjna choroba wątroby i dróg żółciowych. Zarejestrowano 138 pacjentów z marskością wątroby. W żadnej z podgrup nie stwierdzono zwiększonej częstości zdarzeń niepożądanych. 86 z 624 pacjentów miało nieokreśloną chorobę sercowo-naczyniową. W tej podgrupie nie zaobserwowano różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane były przemijające i miały łagodne nasilenie, przy czym najczęściej zgłaszano ból głowy, nudności i uderzenia gorąca (1-10%). Niezbyt często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcje skórne, nieżyt nosa, zapalenie gardła, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, kołatanie serca, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, gorączka i dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia (0,1-1%). Inne działania niepożądane występowały bardzo niezbyt często lub rzadko. Stwierdzono, że częstość reakcji wzrasta wraz z większą szybkością infuzji (4-6 ml/minutę).

Niedawno badania kliniczne skupiły się na zastosowaniu Mangafodipiru w obrazowaniu układu sercowo-naczyniowego i chorobach u ludzi, wzmacniając ten duży zbiór danych dotyczących bezpieczeństwa w odniesieniu do populacji układu sercowo-naczyniowego, a także wykazując potencjał środka do charakteryzowania funkcji mięśnia sercowego.

Dane kontrolne To badanie ma na celu zbadanie zastosowania tej nowej techniki rezonansu magnetycznego serca w odwracalnej kardiomiopatii. Uczestnicy z kohorty pacjentów zostaną porównani z grupą zdrowych ochotników.