Manganforsterket magnetisk resonansavbildning (MEMRI) ved iskemisk, inflammatorisk og Takotsubo kardiomyopati (MEMORY) (MEMORY)

BAKGRUNN Hjertesvikt (HF) er en global pandemi som rammer minst millioner mennesker over hele verden. Til tross for betydelige fremskritt innen terapi og forebygging, er dødelighet og sykelighet fortsatt høy og livskvaliteten dårlig.

Kardiomyopati refererer til sykdommer som påvirker myokard som kan føre til hjertesvikt.

Iskemisk hjertesykdom (IHD) er den ledende årsaken til kardiovaskulær sykelighet og dødelighet i Storbritannia (Storbritannia) og en viktig årsak til reversibel kardiomyopati.

Takotsubo kardiomyopati (TTS) er en form for stresskardiomyopati som er preget av akutt, forbigående venstre ventrikkel dysfunksjon (LV). Dette påvirker vanligvis apex som strekker seg utover et enkelt epikardielt kar med påfølgende angiografi som avslører ikke-obstruktive koronarar. Det står for opptil 2 % av innleggelsene ved akutt koronarsyndrom (ACS), og til tross for at den først ble beskrevet for 20 år siden, er dens patofysiologi dårlig forstått. Vanligvis løser takotsubo seg over tid og anses å ha en godartet prognose, men akutt kan det forårsake alvorlige komplikasjoner som alvorlig hjertesvikt, hjertearytmier og hjertestans.

Myokarditt er en inflammatorisk kardiomyopati med varierende etiologi som omfatter et bredt klinisk spekter fra subklinisk sykdom til alvorlig hjertesvikt. For tiden regnes myokardbiopsi som gullstandarden for diagnose, selv om den er utsatt for prøvefeil og klinisk indisert i bare noen få scenarier. Selv om hjerte-MR i noen tilfeller kan avsløre et "typisk" mønster av myokarditt basert på T2-ødemavbildning, er sensitiviteten og spesifisiteten uklar og ennå ikke etablert, noe som gir et begrenset diagnostisk utbytte. Myokarditt kan gå over spontant, gjenta seg eller bli kronisk. I en tredjedel av biopsi-påviste tilfeller kan det føre til hjertesvikt, hjertetransplantasjon eller død. Som et resultat har det betydelig bidrag til den globale byrden av hjerte- og karsykdommer.

Bedre forståelse av underliggende mekanismer og vurdering av reversibel myokardskade er avgjørende i diagnostisering, risikostratifisering, behandling og intervensjon med potensial til å endre klinisk praksis.

Delayed-enhancement MR med Gadolinium Hjerteavbildning ved bruk av forsinket magnetisk resonansavbildning med gadolinium (DEMRI) er gullstandardmetoden for ikke-invasiv karakterisering av myokard arr og funksjon, og har blitt et uvurderlig verktøy på området.

Gadolinium (Gd) er et utmerket kontrastmiddel i blodbasseng. Til tross for noe aktivt opptak i hepatocytter, fungerer Gd som en passiv markør for det ekstracellulære rommet. Chelerert til dietylentriamin-penteddiksyre (DTPA), diffunderer Gd raskt inn i det ekstracellulære rommet, men dets molekylvekt hindrer det i å penetrere intakte cellemembraner. Mange patologiske myokardtilstander har et større ekstracellulært volum (ECV) og som en konsekvens en større osmotisk gradient i forhold til sunt vev. Disse syke vevene resulterer også i forsinket utvasking av Gd-DTPA, noe som resulterer i et økt signal sett i patologiske områder på DEMRI. Imidlertid betyr den uspesifikke fordelingen av Gd i det ekstracellulære rommet direkte vurdering av levedyktighet ikke er mulig med DEMRI.

Manganforsterket MR (MEMRI) Mangan (Mn) var det første kliniske MR-kontrastmidlet. Hjerte-, lever- og nyreopptak av Mn forårsaker markert forkorting av MRI T1-avslapningstider, noe som gir utmerket vevskontrastavbildning. Mn-baserte kontrastmidler tilbyr potensial for et bredt spekter av MR-plattformer som har blitt brukt til vurdering av neuronal aktivitet og funksjon, påvisning og sporing av lymfocytter16 og pankreas beta-celleaktivering samt evaluering av myokardial levedyktighet ved iskemi.

Mekanismene som Mn gir kontrastavbildning i hjertet avhenger av kalsium (Ca) håndtering i myokardceller. Under myokardial sammentrekning tas Ca2+ ioner opp i myocytter hovedsakelig gjennom spenningsstyrte L-type Ca2+ kanaler hvor de deretter utløser ytterligere Ca2+ frigjøring fra det sarkoplasmatiske retikulum (eksitasjons-sammentrekningskobling). I diastole transporteres Ca2+ aktivt inn i sarkoplasmatisk retikulum av Ca2+-ATPase (SERCA2a), i tillegg til passasje inn i det ekstracellulære rommet via Na+/Ca2+-veksleren og opptak i mitokondrier. Endringer i denne Ca2+-håndteringen, på grunn av proteindysfunksjon og defekte reguleringsmekanismer, svekker myocyttens evne til både å øke og redusere intracellulære Ca2+-konsentrasjoner, noe som påvirker henholdsvis systole og diastole.

Kalsium spiller en sentral rolle i eksitasjons-kontraksjonskobling og defekt Ca2+sykling er nøkkelen i de patofysiologiske og adaptive mekanismene for defekt kontraktil funksjon og nedsatt avslapning ved hjertesvikt. Eksperimentelle rapporter har vist redusert sarkoplasmatisk retikulum Ca2+lagring og frigjøring, med redusert SERCA2a-aktivitet og Na+- Ca2+ utvekslingsregulering. Det endrede uttrykket og aktiviteten til spenningsstyrte L-type Ca2+-kanaler både i hjertesvikt og hypertrofi observert i flere studier er ennå ikke fullt ut forstått, selv om det tydelig fremhever sentraliteten til kalsiumhåndtering i dette problemet.

Mn fungerer som en Ca2+-analog som tillater dets opptak av spenningsstyrte Ca2+-kanaler, derfor tar celler med aktiv kalsiumhåndtering ivrig opp Mn-ioner, i motsetning til infarktvev som mangler de nødvendige levedyktige mekanismene. Resultatet er en markant forkorting av T1-relaksasjonstidene i vev med fungerende kalsiumhåndteringsmekanismer. Dette har spesiell relevans for myokardvev og mitokondrier siden det har potensial til å identifisere levedyktig myokard og gi et mål på myokardfunksjon. I motsetning til DEMRI med Gd, som effektivt fungerer som en markør for patologisk myokard, fremhever MEMRI områder med levedyktig myokard, og markerer ikke-levedyktig myokard ved fravær av opptak. Med sine paramagnetiske egenskaper som også reduserer T1-avslapningstidene for vann, gir Mn positiv bildekontrast i vevet der det samler seg og gir utmerket anatomisk avgrensning.

T1-kartlegging Flertallet av myokardpatologier forlenger T1-avslapning (infarkt, myositt, hypertrofi, iskemi, amyloidose, sarkoidose), selv om lipidavsetning (arytmogen høyre ventrikkeldysplasi), jernavsetning (hemakromatose) og lysosomale lagringsforstyrrelser) forkorter det (Fabry. På grunn av sine kraftige paramagnetiske egenskaper, forkorter Gd T1 i både normalt og unormalt myokard. Et T1-kart genereres ved å kombinere flere bilder oppnådd under diastole, men med forskjellige inversjonstider, for å vurdere T1-avslapningstid for hver voxel i bildet. Hver voxel-intensitetsverdi representerer T1-avslapningstiden for vokselen og er merket med farge for enkel visuell differensiering. Ulike bildebehandlingsprotokoller og -teknikker er utviklet for å kombinere en jevn prøvetaking av T1-gjenopprettingskurven, samtidig som artefakter minimeres, maksimeres presisjon og unngås lange pust. De viktigste potensielle fordelene med T1-kartlegging sammenlignet med sen gadoliniumforsterkning er knyttet til dens evne til å oppdage diffuse mer subtile former for myokardsykdom og å gi kvantifisering i stedet for en binær "svart versus hvit" kategorisering. Kombinert med manganforsterkning, og tidsoptimaliserte T1-kartleggingsprotokoller, bør dette tillate spesifikk vevskarakterisering i stedet for den mer generaliserte ekstracellulære og intravaskulære vurderingen gitt av sen-gadoliniumforsterkning.

Mens T1-kartlegging eliminerer feil introdusert av vindusstyring og variabel signalforbedring, kan postkontrast T1-kvantifisering påvirkes av variabel kontrastkinetikk og er sterkt avhengig av presis timing for innhenting. Utledningen av partisjonskoeffisienten og bruk av plasmavolum for å beregne ekstracellulær volumfraksjon (ECV) er utviklet for å korrigere for disse faktorene. Tidligere studier har vist verdien av ECV i vurderingen av myokardfibrose ved aortastenose, vist utmerket reproduserbarhet ved 3-Tesla (3T), og har korrelert disse verdiene med andre viktige biomarkører.

Mangafodipir I sin tidlige utvikling oppsto Mn-toksisitet i dyrestudier med administrering av magnesiumklorid (MnCl2) fordi det konkurrerte for sterkt med Ca2+-inntrengning i myokard. Det forårsaket nedsatt myokardfunksjon, hypotensjon og hjertestans.1 To tilnærminger ble utviklet for å omgå disse risikoene samtidig som de ønskede magnetiske og kinetiske egenskapene opprettholdes. Disse er (i) chelering for å binde Mn2+-ionene som forhindrer konkurranse med Ca2+, og (ii) samtidig administrering av Ca2+-ioner, som effektivt konkurrerer med Mn og reduserer dets kardiotoksiske potensiale.12 Mangafodipir bruker den første av disse to tilnærmingene, på en lignende måte som Gd-kontrastmidler demper mot toksisitet.

Hovedbegrensningen for Gd-basert DEMRI-avbildning ligger i å kvantifisere den heterogene peri-infarktsonen, hvor det resulterer i overestimering av den ikke-levedyktige infarktregionen.33 Til dags dato er det ingen etablert avbildningsstrategi for å identifisere levedyktige og potensielt bergbare kardiomyocytter innenfor dette nøkkelområdet av myokard. Etterforskerne antar at Mn-forbedret MR vil gi en metode for cellulær avbildning gjennom spesifikk, ikke-perfusjonsavhengig distribusjon på grunn av aktivt opptak av levedyktige myokardceller. Den potensielle kliniske anvendelsen av dette nye kontrastmidlet vil være å vurdere manganopptak og dermed kalsiumhåndtering i myokard hos pasienter med reversible årsaker til myokardskade som reversibel iskemi, myokarditt og takotsubo kardiomyopati. Dette vil veilede terapi og muliggjøre prognose hos disse pasientgruppene med høyt udekket klinisk behov.

BEGRUNDELSE for STUDIE Prekliniske og kliniske data Mangafodipir har blitt brukt i dyremodeller der det ble sammenlignet med et ikke-chelatert Mn-basert kontrastmiddel, EVP1001-1. Mens sistnevnte middel bruker samtidig administrering med kalsium for å motvirke toksisitet, bruker Mangafodipir (Teslascan) chelering med dipyridoksyldifosfat (DPDP) for å motvirke potensielle toksiske effekter.

Studien vurderte vellykket T1-forkortning i det friske rottemyokardiet ved bruk av begge Mn-kontrastmidler og viste redusert T1-forkorting (Mn-opptak) ved samtidig administrering av diltiazem med omtrent en tredjedel.

Spath et al har vist at manganforsterket magnetisk resonans (MEMRI) er et bedre mål på hjerteinfarktstørrelsen enn sen forsterkning av gadolinium. Data indikerer to viktige funn: (i) overestimering av arret ved DEMRI (Gd) og (ii) kvantitative forskjeller i arrvolumet mellom MEMRI og DEMRI. Dessuten har de vist at MEMRI er overlegen i vurdering av levedyktighet da det gir en direkte kvantifisering av levedyktig myokard.

Videre har MEMRI med T1-kartlegging vist endret manganopptak og redusert hastighet av ekstracellulær redistribusjon hos pasienter med dilatert kardiomyopati. I tillegg til bedre kvantifisering av myokardinfarktstørrelse og vurdering av levedyktighet, antar vi at MEMRI også vil tillate studier av myokardrestitusjon ved reversibel kardiomyopati som reversibel iskemi, myokarditt og takotsubo kardiomyopati.

Sikkerhetsdata og klinisk bruk Naturlig forekommende mangel er sjelden rapportert, men toksiske effekter av Mn har historisk sett blitt anerkjent med Mn som akkumuleres i striatum og globus pallidus, de dominerende manifestasjonene er hodepine og emosjonell labilitet, med parkinsoniske ekstrapyramidale symptomer og gangforstyrrelser (manganisme) utvikler seg med økende alvorlighetsgrad. Disse bekymringene har blitt overvunnet som beskrevet ovenfor med chelering og kalsium-konkurranse.

Manganmidlet som ble brukt i denne studien, Mangafodipir (nå et generisk produkt), har blitt mye brukt hos mennesker for undersøkelse av lever- og bukspyttkjertelskader. Midlet er nå patentert for bruk på hjerte- og karsykdommer og er lovende.

Omfattende dyrestudier og bruk hos mennesker har muliggjort fase I, II og III-studier av Mangafodipir. I kliniske fase III-studier var 624 pasienter evaluerbare for bivirkninger. Infusjonsrelatert ubehag ble rapportert hos 4 % av pasientene (n=24) en følelse av varme av mild (n=22) til moderat (n=2) intensitet. Seks alvorlige bivirkninger inntraff. Av disse ble to vurdert som mulig/sannsynlig å være medikamentrelaterte og forekom hos én pasient. Disse ble rapportert som utslett på venstre arm i nærvær av eksisterende lymfødem etterfulgt av septikemi etter et overfladisk kutt i venstre hånd. Vitale tegn ble overvåket hos 321 pasienter og klinisk viktige endringer i blodtrykk ble registrert hos 2 av disse, den ene med økt systolisk blodtrykk på 70 mmHg den andre med økt systolisk/diastolisk trykk på henholdsvis 50/40 mmHg. Overvåking av blodkjemi indikerte økninger i bilirubinnivåer hos én pasient og høy total serumjern hos 5 pasienter.

Spesielle populasjoner: Ingen spesifikke interaksjonsstudier, nedsatt nyrefunksjon eller høyrisikopasientstudier ble sendt inn. Forsøkspersoner under 18 år ble ekskludert i forsøkene. I fase III-studiene var 216 av de 624 pasientene over 65 år. Hyppigheten av uønskede hendelser var lavere i denne undergruppen (4 % vs. 9,3 %). Bilirubin ble målt hos 257 pasienter og var unormal hos 30 av dem, selv om alvorlig obstruktiv lever- og gallesykdom var et eksklusjonskriterium. 138 pasienter ble registrert med cirrhose. Ingen økt bivirkningsrate ble funnet i noen av undergruppene. 86 av de 624 pasientene hadde uspesifisert kardiovaskulær sykdom. Ingen forskjell i bivirkningsfrekvens ble observert med denne undergruppen.

De vanligste bivirkningene rapportert var forbigående og av mild intensitet, med hodepine, kvalme og rødme som oftest rapportert (1-10 %). Mindre vanlige rapporterte bivirkninger var hudreaksjoner, rhinitt, faryngitt, abdominal ubehag, hjertebank, gastrointestinale forstyrrelser, svimmelhet, parestesi, endret smaksfølelse, feber og ubehag på injeksjonsstedet (0,1-1%). Andre bivirkninger var svært uvanlige eller sjeldne. Frekvensen av reaksjoner ble funnet å øke med raskere infusjonshastigheter (4-6 ml/minutt).

Nylig har kliniske studier fokusert på anvendelsen av Mangafodipir på human kardiovaskulær avbildning og sykdom, og forsterker denne store mengden sikkerhetsdata som brukes på en kardiovaskulær populasjon, i tillegg til å demonstrere midlets potensial for å karakterisere myokardfunksjonen.

Kontrolldata Denne studien er designet for å utforske anvendelsen av denne nye hjerte-MR-teknikken ved reversibel kardiomyopati. Deltakere fra pasientkullet vil bli sammenlignet med en frisk frivilliggruppe.