缺血性、炎症性和 Takotsubo 心肌病 (MEMORY) 中的锰增强磁共振成像 (MEMRI) (MEMORY)

背景技术心力衰竭(HF)是一种全球性流行病，影响全世界至少数百万人。 尽管在治疗和预防方面取得了重大进展，但死亡率和发病率仍然很高，生活质量仍然很差。

心肌病是指影响心肌的疾病，可导致心力衰竭。

缺血性心脏病 (IHD) 是英国 (UK) 心血管发病率和死亡率的主要原因，也是可逆性心肌病的重要原因。

Takotsubo 心肌病 (TTS) 是一种应激性心肌病，其特征是急性、短暂性左心室 (LV) 功能障碍。 这通常会影响超出单个心外膜血管的心尖，随后的血管造影显示非阻塞性冠状动脉。 它占急性冠状动脉综合征 (ACS) 入院人数的 2%，尽管 20 年前首次对其进行描述，但对其病理生理学知之甚少。 通常，takotsubo 会随着时间的推移而消退，并被认为具有良性预后，但急性时它会导致严重的并发症，例如严重的心力衰竭、心律失常和心脏骤停。

心肌炎是一种具有不同病因的炎症性心肌病，包括从亚临床疾病到严重心力衰竭的广泛临床范围。 目前，心肌活检被认为是诊断的金标准，尽管它容易出现样本错误并且仅在少数情况下具有临床指征。 虽然在某些情况下，心脏 MRI 可以显示基于 T2 水肿成像的“典型”心肌炎模式，但敏感性和特异性尚不清楚，尚未确定，因此诊断率有限。 心肌炎可自发消退、复发或转为慢性。 在三分之一经活检证实的病例中，它可能导致心力衰竭、心脏移植或死亡。 因此，它对全球心血管疾病负担有重大贡献。

更好地了解可逆性心肌损伤的潜在机制和评估对于可能改变临床实践的诊断、风险分层、治疗和干预至关重要。

含钆延迟增强 MRI 心脏成像使用含钆延迟增强磁共振成像 (DEMRI) 是非侵入性表征心肌瘢痕和功能的金标准方法，已成为该领域的宝贵工具。

钆 (Gd) 是一种出色的血池造影剂。 尽管在肝细胞中有一些主动摄取，但 Gd 充当细胞外空间的被动标记。 与二亚乙基三胺五乙酸 (DTPA) 螯合后，Gd 会迅速扩散到细胞外空间，但其分子量会阻止它穿透完整的细胞膜。 许多病理性心肌状态具有更大的细胞外体积 (ECV)，因此，相对于健康组织具有更大的渗透梯度。 这些患病组织还导致 Gd-DTPA 的延迟清洗，导致 DEMRI 病理区域的信号增加。 然而，细胞外空间内 Gd 的非特异性分布意味着无法使用 DEMRI 直接评估生存能力。

锰增强 MRI (MEMRI) 锰 (Mn) 是第一种临床 MRI 造影剂。 锰的心脏、肝脏和肾脏摄取导致 MRI T1 弛豫时间显着缩短，从而提供出色的组织对比成像。 基于锰的造影剂为广泛的 MRI 平台提供了潜力，这些平台已应用于神经元活动和功能的评估、淋巴细胞 16 和胰腺 β 细胞活化的检测和跟踪以及缺血情况下心肌活力的评估。

Mn 在心脏中提供对比成像的机制取决于心肌细胞中的钙 (Ca) 处理。 在心肌收缩过程中，Ca2+ 离子主要通过电压门控 L 型 Ca2+ 通道被吸收到肌细胞中，然后它们触发肌浆网进一步释放 Ca2+（兴奋-收缩偶联）。 在舒张期，Ca2+ 被 Ca2+-ATPase (SERCA2a) 主动转运到肌浆网中，此外还通过 Na+/Ca2+ 交换器进入细胞外空间并被线粒体吸收。 由于蛋白质功能障碍和调节机制缺陷，这种 Ca2+ 处理的改变削弱了肌细胞增加和减少细胞内 Ca2+ 浓度的能力，分别影响收缩期和舒张期。

钙在兴奋-收缩偶联中起着核心作用，而缺陷的 Ca2+ 循环是收缩功能缺陷和心力衰竭松弛受损的病理生理学和适应机制的关键。 实验报告表明，肌浆网 Ca2+ 储存和释放减少，SERCA2a 活性降低，Na+-Ca2+ 交换上调。 在几项研究中观察到的心力衰竭和肥大中电压门控 L 型 Ca2+ 通道的表达和活性改变尚未完全了解，尽管清楚地强调了钙处理对该问题的重要性。

Mn 作为 Ca2+ 类似物，允许其被电压门控 Ca2+ 通道摄取，因此具有活性钙处理的细胞会热切地摄取 Mn 离子，这与缺乏必要的可行机制的梗塞组织形成对比。 结果是具有功能性钙处理机制的组织中的 T1 弛豫时间显着缩短。 这与心肌组织和线粒体特别相关，因为它有可能识别存活的心肌并提供心肌功能的测量。 与具有 Gd 的 DEMRI 相比，它有效地充当病理心肌的标记，MEMRI 突出了存活的心肌区域，通过缺乏摄取来标记非存活的心肌。 凭借其顺磁性还可以减少水的 T1 弛豫时间，Mn 在其积累的组织中提供正图像对比度，从而提供出色的解剖轮廓。

T1 映射 大多数心肌病会延长 T1 松弛期（梗死、肌炎、肥大、缺血、淀粉样变性、结节病），尽管脂质沉积（致心律失常性右心室发育不良）、铁沉积（血色素沉着症）和溶酶体贮积症（法布里病）会缩短它。 由于其强大的顺磁性，Gd 可缩短正常和异常心肌中的 T1。 T1 图是通过组合舒张期获得的多幅图像生成的，但具有不同的反转时间，以评估图像中每个体素的 T1 弛豫时间。 每个体素强度值代表体素的 T1 弛豫时间，并用颜色标记以便于视觉区分。 已经开发了不同的成像协议和技术来结合 T1 恢复曲线的均匀采样，同时最大限度地减少人工制品，最大限度地提高精度并避免长时间屏气。 与晚期钆增强相比，T1 映射的主要潜在优势与其检测弥漫性更细微形式的心肌疾病和提供量化而非二元“黑色与白色”分类的能力有关。 结合锰增强和时间优化的 T1 映射协议，这应该允许特定组织表征，而不是晚期钆增强提供的更普遍的细胞外和血管内评估。

虽然 T1 映射消除了窗口和可变信号增强引入的错误，但对比后 T1 量化可能会受到可变对比动力学的影响，并且在很大程度上依赖于精确的采集时间。 已经开发了分配系数的推导和使用血浆体积来计算细胞外体积分数 (ECV) 以校正这些因素。 先前的研究已经证明了 ECV 在评估主动脉瓣狭窄心肌纤维化方面的价值，在 3 特斯拉 (3T) 下显示出出色的重现性，并将这些值与其他重要生物标志物相关联。

Mangafodipir 在其早期开发中，Mn 毒性发生在给予氯化镁 (MnCl2) 的动物研究中，因为它与进入心肌的 Ca2+ 竞争过于激烈。 它导致心肌功能下降、低血压和心脏骤停。1 开发了两种方法来规避这些风险，同时保持所需的磁性和动力学特性。 它们是 (i) 螯合以结合 Mn2+ 离子，防止与 Ca2+ 竞争，以及 (ii) 联合使用 Ca2+ 离子，有效地与 Mn 竞争并降低其潜在的心脏毒性。 12 Mangafodipir 利用这两种方法中的第一种，其方式与 Gd 造影剂减轻毒性的方式类似。

基于 Gd 的 DEMRI 成像的主要局限性在于量化异质性梗塞周围区域，这会导致高估死梗塞区域。 33 迄今为止，还没有确定的成像策略来识别心肌的这个关键区域中可行的和可能的、可挽救的心肌细胞。 研究人员假设，由于活心肌细胞的主动摄取，锰增强 MRI 将通过特定的、非灌注依赖性分布提供细胞成像方法。 这种新型造影剂的潜在临床应用将是评估锰的摄取，从而评估患有可逆性心肌损伤（如可逆性缺血、心肌炎和章鱼坪心肌病）的可逆性心肌损伤患者心肌中的钙处理。 这将指导治疗并在这些临床需求未得到满足的患者群体中实现预后。

研究的基本原理 临床前和临床数据 Mangafodipir 已用于动物模型，与非螯合 Mn 基造影剂 EVP1001-1 进行比较。 虽然后一种药物与钙共同给药以抵消毒性，但 Mangafodipir (Teslascan) 使用与二吡哆醇二磷酸 (DPDP) 的螯合来抵消潜在的毒性作用。

该研究使用两种 Mn 造影剂成功评估了健康大鼠心肌的 T1 缩短，并证明在同时给予地尔硫卓后 T1 缩短（Mn 摄取）减少了大约三分之一。

Spath 等人表明，锰增强磁共振 (MEMRI) 比晚期钆增强更能衡量心肌梗死面积。 数据表明两个重要发现：(i) DEMRI (Gd) 对疤痕的高估和 (ii) MEMRI 和 DEMRI 之间疤痕体积的定量差异。 此外，他们还表明，MEMRI 在评估活力方面具有优势，因为它可以直接量化存活的心肌。

此外，具有 T1 映射的 MEMRI 显示扩张型心肌病患者的锰摄取发生改变，细胞外再分布率降低。 除了更好地量化心肌梗死面积和评估生存能力外，我们假设 MEMRI 还将允许研究可逆性心肌病（如可逆性缺血、心肌炎和章鱼坪心肌病）中的心肌恢复。

安全数据和临床应用 自然发生的缺乏症很少见报道，但历史上已经认识到锰的毒性作用，锰会在纹状体和苍白球中积聚，主要表现是头痛和情绪不稳定，伴有帕金森锥体外系症状和步态障碍（锰中毒）随着严重程度的增加而发展。 如上所述，这些问题已通过螯合和钙竞争得到克服。

本研究中使用的锰剂 Mangafodipir（现为通用产品）已广泛用于人体，用于研究肝脏和胰腺病变。 该药物现已获得心血管疾病应用的专利，并显示出巨大的前景。

广泛的动物研究和在人体中的使用使锰福地吡的 I、II 和 III 期试验成为可能。 在 III 期临床试验中，624 名患者可评估不良事件。 在 4% 的患者 (n=24) 中报告了输液相关的不适，感觉是轻度 (n=22) 至中度 (n=2) 强度的温暖。 发生了六起严重的不良事件。 其中，两个被认为可能/可能与药物有关，并且发生在一名患者身上。 这些被报告为在先前存在的淋巴水肿的情况下左臂出现皮疹，随后在左手浅表切割后出现败血症。 对 321 名患者的生命体征进行了监测，其中 2 名患者的血压发生了临床上重要的变化，其中一名患者的收缩压升高了 70 mmHg，另一名患者的收缩压/舒张压分别升高了 50/40 mmHg。 血液化学监测表明 1 名患者胆红素水平升高，5 名患者血清总铁升高。

特殊人群：未提交特定相互作用、肾功能损害或高风险患者研究。 试验中排除了 18 岁以下的受试者。 在 III 期研究中，624 名患者中有 216 名年龄超过 65 岁。 该亚组的不良事件发生率较低（4% 对 9.3%）。 对 257 名患者的胆红素进行了测量，其中 30 名患者的胆红素异常，尽管严重的阻塞性肝胆疾病是一项排除标准。 138 名患者被记录为患有肝硬化。 两个亚组均未发现不良事件发生率增加。 624 名患者中有 86 名患有未明确的心血管疾病。 在该亚组中未观察到不良事件发生率存在差异。

报告的最常见不良反应是短暂的和轻微的，最常见的是头痛、恶心和潮红 (1-10%)。 不常见的不良反应包括皮肤反应、鼻炎、咽炎、腹部不适、心悸、胃肠道不适、头晕、感觉异常、味觉改变、发烧和注射部位不适 (0.1-1%)。 其他不良反应非常罕见或罕见。 发现反应频率随着更快的输注速率（4-6 毫升/分钟）而增加。

最近，临床研究侧重于锰福地吡在人类心血管成像和疾病中的应用，强化了应用于心血管人群的大量安全数据，并证明了该药物表征心肌功能的潜力。

控制数据 本研究旨在探讨这种新型心脏 MRI 技术在可逆性心肌病中的应用。 来自患者队列的参与者将与健康志愿者组进行比较。