MIBC患者に対する膀胱内組換えBCGとそれに続く周術期化学免疫療法
筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）患者に対する膀胱内組換えBCG（Bacillus Calmette Guérin）とそれに続く周術期化学免疫療法。多施設、単腕第 II 相試験
限局性筋層浸潤性膀胱癌の現在の治療は、再発率と死亡率が高く、膀胱の完全切除または放射線照射が必要です。
この試験の主な目的は、アテゾリズマブによる全身免疫療法およびシスプラチンによる標準的な化学療法と組み合わせて、カルメット・ゲラン菌（BCG）による局所膀胱注入を組み合わせることにより、根治的膀胱切除術時の病理学的完全寛解（pCR）率を高めることです。 /ゲムシタビン。
この試験では、BCG が全身および局所の免疫応答を増強し、それによって pCR 率を高め、その結果、無イベント生存率も高めることができるかどうかという仮説を検証します。 pCR 率を改善することは、これらの患者の根治手術や膀胱への広範な局所放射線療法を省略するという最終目標への次のステップとなるでしょう。
調査の概要
詳細な説明
限局性筋層浸潤性膀胱癌の現在の治療は、再発率と死亡率が高く、膀胱の完全切除または放射線照射が必要です。
近年、PD-1 または PD-L1 免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) を使用した免疫療法が、転移性膀胱がん患者に有効であることが証明されました。 チェックポイント阻害剤であるアテゾリズマブ（抗 PD-L1）、ペムブロリズマブ（抗 PD-1）、およびニボルマブ（抗 PD-1）は現在、転移性膀胱がんの二次治療における標準治療を代表しており、すべてこの適応症について Swissmedic によって承認されています。 .
2018 年に、限局性筋層浸潤性膀胱がんのネオアジュバント治療として免疫チェックポイント阻害剤を使用した最初の結果が発表され、発表されました。 SAKK はまた、PD-L1 阻害剤デュルバルマブと組み合わせたシスプラチン/ゲムシタビンによるネオアジュバント化学免疫療法を用いた単群第 II 相試験を実施しました (SAKK 06/17)。 最初の 30 人の手術を受けた患者の事前に計画された中間分析では、30% の pCR 率が明らかになりました。 この研究では、残りの非筋層浸潤性膀胱がん (NMIBC) が症例の約 15% で発見されました。 これらの結果は心強いものですが、シスプラチンベースの化学療法単独と比較した場合の pCR 率の改善は小さく、さらなる改善が必要です。
BCG は、腫瘍免疫を媒介する強力な局所炎症反応を誘発します。 いくつかのステップは、抗原提示細胞 (APC) による取り込みによる尿路上皮への付着、尿路上皮細胞への推定内在化、それに続く自然免疫応答のブーストおよび適応応答の誘導を含む、炎症応答の増大に関与しています。 これらの発見に基づいて、膀胱内 BCG は免疫応答を増強する非常に興味深い薬剤であり、アテゾリズマブなどのモノクローナル抗体を使用した免疫チェックポイント阻害により抗腫瘍応答を増加させるアジュバント剤として作用すると思われます。 膀胱内 BCG と全身性免疫チェックポイント阻害の組み合わせは、いくつかの進行中の第 III 相試験で非筋層浸潤性膀胱がん患者を対象に研究されています。
したがって、研究者らは、シスプラチン/ゲムシタビンおよびアテゾリズマブによるネオアジュバント化学免疫療法のバックボーンに、膀胱内組換えBCG（VPM1002BC）の導入サイクル（合計3週間）を追加することを提案しています。 この試験では、組換え BCG が全身および局所の免疫応答を増強し、それによって pCR 率を高め、その結果、無病生存率も高めることができるかどうかという仮説を検証します。 pCR 率を改善することは、これらの患者の根治手術や膀胱への広範な局所放射線療法を省略するという最終目標への次のステップとなるでしょう。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Baden、スイス、5404
- Kantonsspital Baden
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Basel、スイス、4031
- Universitaetsspital Basel
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Bellinzona、スイス、6500
- Istituto Oncologico della Svizzera Italiana - Ospedale Regionale Bellinzona e Valli
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Bern、スイス、3012
- Lindenhofspital
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Chur、スイス、7000
- Kantonsspital Graubuenden
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Geneva、スイス、1211
- Hôpitaux Universitaires Genève HUG
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Lucerne、スイス、6000
- Luzerner Kantonsspital
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Sankt Gallen、スイス、9007
- Kantonsspital St. Gallen
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Zurich、スイス、8091
- Universitaetsspital Zuerich
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Canton of Zurich
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Zurich、Canton of Zurich、スイス、8032
- Klinik Hirslanden - Onkozentrum Hirslanden
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -登録前および試験固有の手順の前に、ICH / GCP規制に従って書面によるインフォームドコンセント
- -組織学的に証明された膀胱の尿路上皮細胞癌（cT2、cT3またはcT4aおよび≤cN1（最大寸法が2cm以下の孤立性リンパ節として定義）およびcM0）および集学的腫瘍による根治的膀胱切除術を含む根治的集学的治療に適していると見なされるボード
- 小細胞成分を除いて適格なすべての組織学的サブタイプ
- 18歳以上
- WHOパフォーマンスステータス0-1
- 血液学的機能: ヘモグロビン ≥ 90 g/L、好中球 ≥ 1.5 x 109/L、血小板 ≥ 100 x 109/L
- -肝機能：総ビリルビン≤1.5 x ULN（ギルバート病≤3.0 x ULNの患者を除く）、AST≤2.5 x ULNおよびALT≤2.5 x ULN、AP≤2.5 x ULN
- 腎機能: 推定糸球体濾過率 (eGFR) > 50 mL/分/1.73m²、 CKD-EPI式による
- -出産の可能性のある女性は、効果的な避妊を使用し、妊娠または授乳中でなく、治験中および治験薬の最終投与から5か月後まで妊娠しないことに同意する必要があります
- 男性は、治験中および治験薬の最終投与から 5 か月後まで、精子の提供や子供の父親とならないことに同意します (www.swissmedicinfo.ch)。
除外基準:
- -小細胞癌成分の病理学的証拠
- 遠隔転移の存在
- -血液学的または原発性固形腫瘍の悪性腫瘍の病歴、登録後少なくとも3年間寛解していない限り、適切に治療された 子宮頸がん in situ 、限局性非黒色腫皮膚がんまたは低リスクの限局性前立腺がん（T1-T2a、グリーソン
- -排尿後の残尿膀胱容量> 150ml（膀胱または挿入されたカテーテルの超音波で測定）
- -BCG点滴を含む膀胱癌の前治療。 TURBが許可された後の単回膀胱内化学療法の点滴
- -膀胱手術または外傷性カテーテル法またはTURBの前の14日以内 BCG試験治療の予定開始
- 制御不能な尿路感染症、肉眼的血尿、膀胱穿孔の疑い、尿道狭窄（試験手順を妨げる場合）
- -患者が膀胱にBCG点滴を少なくとも1時間維持できない状態;抗コリン薬は、この基準を達成するために許可されています
- アテゾリズマブを含む PD-1 または PD-L1 阻害剤による以前の治療
- -鼻腔内および吸入コルチコステロイド、またはプレドニゾン10 mg /日を超えてはならない全身コルチコステロイド（または同等のコルチコステロイド）および化学療法の前投薬を除いて、登録前28日以内の免疫抑制薬の併用または以前の使用
- -他の治験薬または他の抗がん療法との併用治療、登録前28日以内の臨床試験での治療
- 登録前28日以内の大手術
- 既存の末梢神経障害 (> グレード 1)
-アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患を含む[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。
- 白斑または脱毛症の患者
- ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
- 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
- -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる場合がありますが、調整調査官との相談後にのみ含まれます
- 食事のみで管理されているセリアック病患者
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または活動性の慢性C型肝炎またはB型肝炎ウイルス感染の既知の病歴、または静脈内（iv）抗菌薬治療を必要とする制御されていない活動的な全身感染症
- -結核の既往歴、原発性免疫不全の既往歴、同種臓器移植の既往歴、または登録前28日以内の弱毒生ワクチンの受領
- -重度または制御不能な心血管疾患（うっ血性心不全NYHA IIIまたはIV）、不安定狭心症、過去6か月以内の心筋梗塞の病歴、投薬を必要とする重度の不整脈（心房細動または発作性上室性頻脈を除く）、有意なQT延長、コントロールされていない高血圧
- 承認された製品情報により治験薬との使用が禁忌とされている併用薬
- -治験薬または治験薬の成分に対する既知の過敏症
- -他の深刻な根底にある医学的、精神医学的、心理的、家族的または地理的な状態で、治験責任医師の判断で、計画された病期分類、治療、およびフォローアップを妨げ、患者のコンプライアンスに影響を与えるか、または患者を治療関連の合併症のリスクが高い状態に置く可能性があります.
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：組換え膀胱内BCG
膀胱内組換え BCG (バチルス カルメット-ゲラン - VPM1002BC) は、免疫刺激剤として使用されます。 患者は、導入治療として週3回のBCG点滴を受けます。 タンパク質プログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1 阻害剤) に対する IgG1 アイソタイプの完全にヒト化され、操作されたモノクローナル抗体であるアテゾリズマブの 4 サイクルは、標準的なネオアジュバント化学療法シスプラチン/ゲムシタビンと組み合わせて投与されます。 手術後、アテゾリズマブをアジュバント設定で13サイクル投与します。 |
アテゾリズマブによるネオアジュバント免疫療法、4 サイクル 1200 mg の固定用量 iv 注入を d1 q3w に開始し、手術日から 4 ～ 16 週間後
他の名前：
シスプラチンによるネオアジュバント化学療法: 4 サイクルの 70mg/m2 静脈内注入を d1 q3w に (d22 から開始)
他の名前：
ゲムシタビンによるネオアジュバント化学療法：1日目および8日目に1000mg/m2の静脈内注入を4サイクル、q3w（22日目から開始）
他の名前：
VPM1002BC の 1 回投与、生、1 ～ 19.2 x 108 コロニー形成単位 (CFU) 1 日目、8 日目 (+/- 1 日) および 15 日目 (+/- 1 日)
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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病理学的完全寛解 (pCR)
時間枠：治療開始から約20～24週間後の手術後の腫瘍評価日
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この試験の主要評価項目は、ypT0ypN0 として定義されるネオアジュバント治療後の pCR であり、非筋層浸潤性膀胱がん (低悪性度、高悪性度、または CIS) の証拠はありません。 一次分析は、中央病理検査の結果に基づいて行われます。 |
治療開始から約20～24週間後の手術後の腫瘍評価日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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イベントフリーサバイバル (EFS)
時間枠：治療開始日から病勢進行、局所再発、転移出現、死亡のいずれか早い日まで、手術後5年まで評価
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EFS は、治療開始から次のイベントのいずれか早い方までの時間として定義されます。
このエンドポイントは、FAS の患者に対して計算されます。 |
治療開始日から病勢進行、局所再発、転移出現、死亡のいずれか早い日まで、手術後5年まで評価
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R0 切除後の無再発生存期間 (RFS)
時間枠：手術日から局所領域疾患の再発日、転移の出現または死亡のいずれか早い方まで、手術後 5 年まで評価
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R0 切除後の RFS は、手術から次のイベントのいずれか早い方までの時間として定義されます。
このエンドポイントは、R0 切除セットの患者に対してのみ計算されます。 |
手術日から局所領域疾患の再発日、転移の出現または死亡のいずれか早い方まで、手術後 5 年まで評価
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全生存期間 (OS)
時間枠：治療開始日から死亡日まで、手術後5年まで評価
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OS は、治療開始から何らかの原因による死亡までの時間として定義されます。 イベントを経験していない患者は、生存が確認された最後の日付で検閲されます。 このエンドポイントは、FAS の患者に対して計算されます。 |
治療開始日から死亡日まで、手術後5年まで評価
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切除の質：完全切除
時間枠：治療開始から約20～24週間後の手術後の腫瘍評価日
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切除の質は、次の方法で評価されます。 • 完全切除 (R0) は、顕微鏡で証明された自由切除マージンとして定義されます。このエンドポイントは、切除された患者セット内の患者に対してのみ計算されます。 |
治療開始から約20～24週間後の手術後の腫瘍評価日
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切除の質: リンパ節郭清と手術の完全性
時間枠：治療開始から約20～24週間後の手術後の腫瘍評価日
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切除の質は、次の方法で評価されます。 • 写真文書と組織病理学を使用したリンパ節切除と手術の完全性 このエンドポイントは、切除された患者セット内の患者についてのみ計算されます。 |
治療開始から約20～24週間後の手術後の腫瘍評価日
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切除の質：術後合併症
時間枠：治療開始から約20～24週間後の手術後の腫瘍評価日
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切除の質は、次の方法で評価されます。 • 術後合併症は、Clavien-Dindo 分類を使用して評価されます。 このエンドポイントは、切除された患者セット内の患者に対してのみ計算されます。 |
治療開始から約20～24週間後の手術後の腫瘍評価日
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病理学的反応（PaR）率
時間枠：治療開始から約20～24週間後の手術後の腫瘍評価日
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PaR 率は、≤ ypT1N0M0 への病理学的ダウンステージとして定義されます。 切除された患者セットの患者について、PaR を有する患者の割合が計算されます。 このエンドポイントは、切除された患者セット内の患者に対してのみ計算されます。 |
治療開始から約20～24週間後の手術後の腫瘍評価日
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再発パターン
時間枠：再発の最初の発生日、手術後 5 年まで評価
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再発のパターンは、最初の腫瘍再発の位置として定義されます。 パターンは、局所的または遠隔的、またはこれらのパターンの任意の組み合わせである可能性があります。 二次悪性腫瘍の患者または再発のない患者は、このエンドポイントでは考慮されません。 |
再発の最初の発生日、手術後 5 年まで評価
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治療の実現可能性
時間枠：治療開始日から治療中止日まで、治療開始後約63～79週と推定
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次の実現可能性基準が評価されます。
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治療開始日から治療中止日まで、治療開始後約63～79週と推定
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有害事象
時間枠：登録日から治療中止日から28日後まで、治療開始後約67～83週と推定
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すべての AE は、NCI CTCAE v5.0 に従って評価されます。
このエンドポイントは、セーフティ セット内の患者に対して計算されます。
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登録日から治療中止日から28日後まで、治療開始後約67～83週と推定
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協力者と研究者
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捜査官
- スタディチェア：Richard Cathomas, MD、Kantonsspital Graubünden, Chur
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- SAKK 06/19
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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