オザニモドの反復投与薬物動態に対する軽度または中等度の肝障害の影響を評価する第 1 相多施設非盲検試験

包含基準:

この研究で受け入れられる避妊法は次のとおりです。

• 併用ホルモン（エストロゲンとプロゲストーゲンを含む）避妊、経口、膣内、または経皮
• 排卵の阻害に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊薬。経口、注射、または埋め込み型の場合があります。
• 子宮内避妊器具または子宮内ホルモン放出システムの留置
• 両側卵管閉塞
• 精管切除されたパートナー
• 完全な禁欲

すべての参加者:

定期的な禁欲（カレンダー、徴候熱、排卵後の方法）、離脱（性交中断）、殺精子剤のみ、および授乳性無月経法は、避妊の許容される方法ではありません.

軽度または中等度の肝障害のある参加者の選択基準 (グループ 1 および 2)

軽度または中等度の肝障害を持つ各参加者は、研究に登録されるために次の基準を満たさなければなりません。

• -参加者は、Child-Pughシステム（付録B）ごとに軽度（5〜6ポイント）または中等度（7〜9ポイント）の肝障害を持っています。
• 参加者は、ICFに署名してから過去6か月以内の最も深刻な肝疾患の分類を最も正確に反映するChild-Pugh分類スコアに対応するグループに登録する必要があります（過去の病歴またはPE観察に基づく）。
• 過去 6 か月間に Child-Pugh スコアが以前に計算され、文書化されていて、それがスクリーニングで計算されたものよりも深刻である場合、その以前の値が研究エントリーの目的で使用されます。 スクリーニング Child-Pugh スコアがより深刻な場合は、それが使用されます。 スクリーニング前の 6 か月間にスコアが計算されなかった場合は、スクリーニング時に取得したスコアが使用されます。 各参加者に割り当てられた Child-Pugh スコアを実証するために、適切な文書を提供する必要があります。
• -参加者は、スクリーニングの前に少なくとも4週間医学的に安定している必要があります 臨床的に許容される病歴（例、肝障害の臨床徴候の悪化なし、または総ビリルビンまたはプロトロンビン時間の悪化なし 50％以上）、PE、臨床検査、バイタル サイン、および 12 誘導心電図が、治験責任医師の判断による、基礎となる安定した肝障害状態と一致している。
• 治験責任医師および医療モニターの意見では、これらの所見が研究を妨害したり、参加者に追加の安全リスクをもたらしたりしない場合、肝障害の程度と一致するものを超えて臨床的に重要であると見なされる検査パラメータを持つ参加者が含まれる場合があります。
• -参加者は、併用薬および/または治療計画で安定している必要があります（新しい治療/薬を開始しない、またはオザニモドを投与する前の2週間以内に併用薬の投与量または頻度を変更しないと定義されます）。
• -参加者は、Cockcroft-Gault式で計算されたスクリーニング時に推定クレアチニンクリアランスが50 mL /分以上である必要があります。

一致する正常な肝機能参加者の包含基準（グループ3）

一致した各参加者は、研究に登録されるために次の基準を満たす必要があります。

• -参加者は、過去の病歴、PE、バイタルサイン、ECG、および臨床検査室の安全性テストによって決定される健康状態にある. 臨床検査室の安全性試験（すなわち、血液学、凝固、化学、および尿検査）は、治験責任医師の判断により、正常範囲内または臨床的に許容できるものでなければなりません。
• 参加者は、性別、年齢 (± 10 歳)、体重 (± 20%)、および喫煙状況に関して、グループ 1 および/または 2 の参加者と一致する必要があります。 正常な肝機能の参加者 1 人は、2 人の肝障害参加者 (グループ 1 に 1 人、グループ 2 に 1 人) と一致させることができますが、同じグループ内の肝障害参加者は 1 人までです。

除外基準:

すべての参加者の除外基準

次のいずれかに該当する場合、参加者は登録から除外されます。

• -参加者は、実験室の異常の存在を含む何らかの状態にあり、参加者が研究に参加した場合、許容できないリスクにさらされます。
• -参加者は、研究からのデータを解釈する能力を混乱させる何らかの状態を持っています。
• -参加者は、スクリーニングまたは-1日目に、収縮期90〜155 mmHgまたは拡張期50〜95 mmHgの外側の着座血圧を持っています。
• -参加者は、スクリーニングまたは-1日目に55〜90ビート/分（bpm）を超えた座位脈拍数を持っています。
• -参加者は、スクリーニングまたは-1日目にヒト免疫不全ウイルス（HIV）の血清検査が陽性です。
• -肝炎を含む活動的な感染症のある参加者。
• -参加者は、スクリーニングまたは-1日目にアルコール尿または呼気検査で陽性です。
• -参加者は、IPの最初の投与前に、30日以内または消失半減期の5倍（既知の場合）のいずれか長い方で、治験薬を受け取りました。
• 参加者は、IPの初回投与前7日以内にザボン種の柑橘類またはジュース（ザボン、グレープフルーツ、セビリアオレンジを含む）を摂取したか、IPの初回投与前28日以内にセントジョンズワートを含むハーブサプリメントを摂取しました。
• -参加者は、IPの最初の投与の少なくとも24時間前に激しい身体活動を控えるか、控えたくない。
• -参加者は末梢静脈へのアクセスが不十分です。
• 参加者は、1 日目から 60 日以内に 400 mL を超える血液を寄付しました。
• -参加者は、S1P受容体モジュレーターに対する過敏症またはアレルギー反応の病歴があります。

• -参加者は、次の全身薬のいずれかを使用しています：

  1. -CYP3Aの強力な阻害剤、およびCYP2C8またはBCRPのすべての阻害剤（すなわち、シクロスポリン、エルトロンボパグ、ゲフィチニブ）は、7日以内または5半減期のいずれか長い方で、1日目の前、または
  2. CYP3Aの強力なインデューサー、およびCYP2C8のすべてのインデューサーが、1日目より前の14日または5半減期のいずれか長い方、または
  3. 1日目より前の、30日以内または5半減期のいずれか長い方の既知のMAO阻害剤。
• -ICFに署名してから6か月以内に、心筋梗塞、不安定狭心症、脳卒中、一過性脳虚血発作、入院を必要とする非代償性心不全、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIII / IV心不全を経験した参加者。
• -第2度房室（AV）ブロックII型または第3度AVブロックまたは洞不全症候群の病歴または存在のある参加者 患者が機能しているペースメーカーを持っていない場合。
• -心停止、脳血管疾患、制御されていない高血圧、または重度の未治療の睡眠時無呼吸の病歴を持つ参加者、再発性失神または症候性徐脈の病歴
• -既存の有意なQT間隔延長（QTcが500ミリ秒を超える）またはQT延長のその他のリスクがある参加者、および徐脈を増強する可能性のあるベータ遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬以外の医薬品を使用している患者。
• クラス Ia (例、キニジン、ジソピラミド) またはクラス III (例、アミオダロン、ソタロール) 抗不整脈薬の参加者は、徐脈患者の torsades de pointes の症例に関連しており、オザニモドで研究されていません。

肝障害のある参加者の除外基準 (グループ 1 および 2)

次のいずれかの存在は、肝障害のある参加者を登録から除外します。

• -参加者は、重篤な病状（肝障害および関連する合併症を除く）、肝障害および関連する合併症に関連しない臨床的に重大な検査異常、または参加者が治験責任医師の裁量により研究に参加することを妨げる精神疾患を患っています。
• -参加者は現在、時間または場所の見当識障害、傾眠、昏迷、昏睡、人格/行動の欠如、硬直、または過活動性反射を伴う現在の肝性脳症を患っています-またはスクリーニングの1か月以内にそのようなことがありました。
• -参加者は、スクリーニングの6か月以内に肝移植を計画しているか、肝移植、経頸静脈肝内門脈体循環シャント、または経頸静脈肝内門脈体循環ステントシャント手順を受けています。
• -参加者は、スクリーニング前の6か月以内にアルコール依存症、薬物乱用、または中毒の病歴があります。
• -参加者は、コチニン（非喫煙者および元喫煙者のみ）を含む尿薬物スクリーニングで陽性である（ベンゾジアゼピンなどの処方薬を除く）スクリーニングまたは-1日目。 テトラヒドロカンナビノールの使用（現地の法律で許可されている場合）は、1日目の前の14日以内および研究中は許可されていません.
• -参加者は、胆嚢摘出術、臨床的に重要な心血管または脳血管疾患の病歴があります。
• -参加者は、スクリーニングまたは-1日目に重度の腹水を持っています。
• 参加者は、肝細胞癌または急性肝疾患（例、感染症または薬物毒性によるもの）を患っています。
• -参加者は、毎日2gを超えるアセトアミノフェンを慢性的または日常的に使用しています。

一致する正常な肝機能参加者の除外基準 (グループ 3)

以下のいずれかの存在は、一致する正常な肝機能の参加者を登録から除外します。

• -参加者は、参加者が研究に参加することを妨げる重大な病状または精神疾患を持っています（治験責任医師が決定）。
• -参加者は、スクリーニング前の24か月以内にアルコール依存症、薬物乱用、または追加の履歴があります。
• -参加者は、B型肝炎表面抗原および/またはC型肝炎抗体の検査結果が陽性です。
• -参加者は、スクリーニングまたは-1日目に陽性の尿薬物検査を受けています（喫煙者のコチニンを除く）。
• -参加者は、1日目の前7日以内に市販の全身薬（1日2 gまでのアセトアミノフェンと低用量アスピリンを除く）、または28日以内または半日以内に全身処方薬（避妊薬を除く）を使用しました- 1 日目より前のいずれか長いほうの寿命。