Фаза 1, многоцентровое, открытое исследование для оценки влияния легкой или умеренной печеночной недостаточности на фармакокинетику многократных доз озанимода.

Критерии включения:

Приемлемыми методами контроля над рождаемостью в этом исследовании являются следующие:

• Комбинированная гормональная контрацепция (содержащая эстроген и прогестаген), которая может быть пероральной, интравагинальной или трансдермальной.
• Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции, которая может быть пероральной, инъекционной или имплантируемой.
• Установка внутриматочной спирали или внутриматочной системы, высвобождающей гормоны
• Двусторонняя трубная окклюзия
• Вазэктомированный партнер
• Полное половое воздержание

Все участники:

Периодическое воздержание (календарный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция (прерванный половой акт), только спермициды и метод лактационной аменореи не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерии включения для участников с легким или умеренным нарушением функции печени (группы 1 и 2)

Каждый участник с легкой или умеренной печеночной недостаточностью должен соответствовать следующим критериям для включения в исследование:

• У участника легкая (от 5 до 6 баллов) или умеренная (от 7 до 9 баллов) печеночная недостаточность по системе Чайлд-Пью (Приложение B).
• Участник должен быть зачислен в группу, соответствующую баллу классификации Чайлд-Пью, который наиболее точно отражает классификацию наиболее тяжелого заболевания печени в течение последних 6 месяцев после подписания МКФ (на основании прошлого медицинского анамнеза или наблюдения за ПЭ).
• Если оценка по шкале Чайлд-Пью была рассчитана и задокументирована ранее за последние 6 месяцев и является более серьезной, чем оценка, рассчитанная при скрининге, то это предыдущее значение будет использоваться для включения в исследование. Если оценка по шкале Чайлд-Пью при скрининге более тяжелая, то будет использоваться она. Если за 6 месяцев до скрининга баллы не рассчитывались, то будет использоваться балл, полученный на скрининге. Должна быть предоставлена ​​соответствующая документация, подтверждающая оценку по шкале Чайлд-Пью, присвоенную каждому участнику.
• Участник должен быть стабильным с медицинской точки зрения в течение не менее 4 недель до скрининга с клинически приемлемым анамнезом (например, без ухудшения клинических признаков печеночной недостаточности или без ухудшения общего билирубина или протромбинового времени более чем на 50%), ПЭ, клинические лабораторные тесты , показатели жизнедеятельности и ЭКГ в 12 отведениях, соответствующие основному стабильному состоянию печеночной недостаточности, по оценке исследователя.
• Участник с лабораторными параметрами, которые считаются клинически значимыми, помимо тех, которые соответствуют степени его печеночной недостаточности, может быть включен, если, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя, эти результаты не будут мешать исследованию или представлять дополнительный риск для безопасности участника.
• Участник должен быть стабилен при приеме сопутствующего лекарства и/или схемы лечения (определяемой как отказ от начала нового лечения/лекарства или изменения дозировки или частоты приема сопутствующего лекарства в течение 2 недель до приема озанимода).
• Участник должен иметь расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин при скрининге, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.

Критерии включения для соответствующих участников с нормальной функцией печени (группа 3)

Каждый подобранный участник должен соответствовать следующим критериям для включения в исследование:

• Участник находится в добром здравии, что подтверждается историей болезни, ТЭЛА, жизненно важными показателями, ЭКГ и клиническими лабораторными тестами на безопасность. Клинические лабораторные тесты безопасности (т.е. гематология, коагуляция, биохимия и анализ мочи) должны быть в пределах нормы или клинически приемлемыми, по мнению исследователя.
• Участник должен соответствовать участнику групп 1 и/или 2 по полу, возрасту (± 10 лет), весу (± 20%) и статусу курения. Один участник с нормальной функцией печени может быть сопоставлен с 2 участниками с печеночной недостаточностью (один в группе 1 и один в группе 2), но не более одного участника с печеночной недостаточностью в одной группе.

Критерий исключения:

Критерии исключения для всех участников

Наличие любого из следующего исключает участника из регистрации:

• У участника есть какие-либо заболевания, включая наличие отклонений в лабораторных показателях, которые подвергают участника неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании.
• У участника есть какие-либо заболевания, которые мешают способности интерпретировать данные исследования.
• Во время скрининга или в День -1 у участника артериальное давление в положении сидя находится за пределами систолического от 90 до 155 мм рт. ст. или диастолического от 50 до 95 мм рт. ст.
• У участника частота пульса в сидячем положении находится за пределами 55–90 ударов в минуту (уд/мин) на скрининге или в День -1.
• Участник имеет положительный тест сыворотки на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге или в День -1.
• Участник с любой активной инфекцией, включая гепатит.
• Участник имеет положительный анализ мочи или дыхания на алкоголь на скрининге или в день -1.
• Участник получил любой исследуемый препарат в течение 30 дней или пятикратного периода полувыведения (если известно), в зависимости от того, что дольше, до первой дозы внутрибрюшинного введения.
• Участник употреблял цитрусовые фрукты или сок из помело (включая помело, грейпфруты, апельсины Севильи) в течение 7 дней до первой дозы IP или травяные добавки, включая зверобой, в течение 28 дней до первой дозы IP.
• Участник не может или не желает воздерживаться от напряженных физических нагрузок в течение как минимум 24 часов до первой дозы IP.
• У участника плохой периферический венозный доступ.
• Участник сдал более 400 мл крови в течение 60 дней до дня 1.
• У участника в анамнезе гиперчувствительность или аллергическая реакция на модуляторы рецептора S1P.

• Участник использовал любое из следующих системных лекарств:

  1. Сильные ингибиторы CYP3A и все ингибиторы CYP2C8 или BCRP (например, циклоспорин, элтромбопаг, гефитиниб) в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до дня 1 или
  2. Сильные индукторы CYP3A и все индукторы CYP2C8 в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до 1-го дня или
  3. Любые известные ингибиторы МАО в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до 1-го дня. Примеры ингибиторов МАО включают, помимо прочего, фенелзин, селегилин, изокарбоксазид, разагилин, транилципромин, паргилин, прокарбазин и фуразолидон.
• Участник, который за последние 6 месяцев после подписания МКФ перенес инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, инсульт, транзиторную ишемическую атаку, декомпенсированную сердечную недостаточность, требующую госпитализации, или сердечную недостаточность класса III/IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Участник с историей или наличием атриовентрикулярной (АВ) блокады второй степени типа II или АВ-блокады третьей степени или синдрома слабости синусового узла, если у пациента нет работающего кардиостимулятора.
• Участник с остановкой сердца, цереброваскулярным заболеванием, неконтролируемой гипертензией или тяжелым нелеченным апноэ во сне, рецидивирующим обмороком или симптоматической брадикардией в анамнезе.
• Участник с ранее существовавшим значительным удлинением интервала QT (QTc более 500 мс) или другими рисками удлинения интервала QT, а также пациенты, принимающие другие лекарственные средства, кроме бета-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов, которые могут усиливать брадикардию.
• Озанимод не изучался при применении антиаритмических лекарственных средств класса Ia (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол), которые были связаны со случаями torsades de pointes у пациентов с брадикардией.

Критерии исключения для участников с печеночной недостаточностью (группы 1 и 2)

Наличие любого из следующего исключает участника с нарушением функции печени из регистрации:

• У участника есть какое-либо серьезное заболевание (за исключением печеночной недостаточности и связанных с ней осложнений), клинически значимое лабораторное отклонение, не связанное с печеночной недостаточностью и связанными с ней осложнениями, или психическое заболевание, которое может помешать участнику участвовать в исследовании по усмотрению исследователя.
• У участника имеется текущая печеночная энцефалопатия с дезориентацией во времени или месте, сонливостью, ступором, комой, отсутствием личности/поведения, ригидностью или гиперактивными рефлексами — или они были у него в течение 1 месяца скрининга.
• Участник планировал трансплантацию печени в течение 6 месяцев после скрининга или получил трансплантацию печени, трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование или трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование стента.
• Участник имел историю алкоголизма, злоупотребления наркотиками или зависимости в течение 6 месяцев до скрининга.
• Участник имеет положительный результат анализа мочи на наркотики, включая котинин (только для некурящих и бывших курильщиков) (за исключением назначенных лекарств, таких как бензодиазепины) при скрининге или в День -1. Использование тетрагидроканнабинола (в соответствии с местным законодательством) не допускается в течение 14 дней до дня 1 и во время исследования.
• У участника есть в анамнезе холецистэктомия, клинически значимое сердечно-сосудистое или цереброваскулярное заболевание.
• У участника сильный асцит на скрининге или в день -1.
• У участника гепатоцеллюлярная карцинома или острое заболевание печени (например, вызванное инфекцией или лекарственной токсичностью).
• Участник постоянно или регулярно употребляет более 2 г ацетаминофена в день.

Критерии исключения для совпадающих участников с нормальной функцией печени (группа 3)

Наличие любого из следующего исключает участника с соответствующей нормальной функцией печени из зачисления:

• У участника есть какое-либо серьезное заболевание или психическое заболевание, которое может помешать участнику участвовать в исследовании (по решению Исследователя).
• Участник имел историю алкоголизма, злоупотребления наркотиками или пристрастия в течение 24 месяцев до скрининга.
• У участника положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В и/или антитела к гепатиту С.
• У участника положительный анализ мочи на наркотики (за исключением котинина у курильщиков) при скрининге или в день -1.
• Участник принимал какие-либо системные лекарства, отпускаемые без рецепта (за исключением ацетаминофена до 2 г/день и аспирина в низких дозах) в течение 7 дней до 1-го дня, или любые системные лекарства, отпускаемые по рецепту (за исключением противозачаточных средств), в течение 28 дней или 5,5 дней. -жизни, в зависимости от того, что дольше, до 1-го дня.