Eine multizentrische Open-Label-Studie der Phase 1 zur Bewertung der Wirkung einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Ozanimod bei Mehrfachgabe

Einschlusskriterien:

Akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung in dieser Studie sind die folgenden:

• Kombinierte hormonelle (östrogen- und gestagenhaltige) Kontrazeption, die oral, intravaginal oder transdermal sein kann
• Nur-Gestagen-hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung, die oral, injizierbar oder implantierbar sein kann
• Platzierung eines Intrauterinpessars oder eines intrauterinen hormonfreisetzenden Systems
• Bilateraler Tubenverschluss
• Vasektomieter Partner
• Vollständige sexuelle Abstinenz

Alle Teilnehmer:

Periodische Abstinenz (kalendarische, symptothermale, Postovulationsmethoden), Entzug (Coitus interruptus), nur Spermizide und Laktations-Amenorrhoe-Methode sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

Einschlusskriterien für Teilnehmer mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Gruppen 1 und 2)

Jeder Teilnehmer mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung muss die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

• Der Teilnehmer hat gemäß dem Child-Pugh-System (Anhang B) eine leichte (5 bis 6 Punkte) oder mäßige (7 bis 9 Punkte) Leberfunktionsstörung.
• Der Teilnehmer sollte in die Gruppe eingeschrieben werden, die dem Child-Pugh-Klassifizierungswert entspricht, der die schwerste Klassifizierung der Lebererkrankung innerhalb der letzten 6 Monate nach Unterzeichnung des ICF am genauesten widerspiegelt (basierend auf der Anamnese oder PE-Beobachtung).
• Wenn in den letzten 6 Monaten zuvor ein Child-Pugh-Score berechnet und dokumentiert wurde und dieser schwerwiegender ist als der beim Screening berechnete, wird dieser vorherige Wert für Studieneintrittszwecke verwendet. Wenn der Screening-Child-Pugh-Score strenger ist, wird er verwendet. Wenn in den 6 Monaten vor dem Screening keine Punktzahl berechnet wurde, wird die beim Screening erzielte Punktzahl verwendet. Es sollte eine angemessene Dokumentation bereitgestellt werden, um die jedem Teilnehmer zugewiesene Child-Pugh-Punktzahl zu belegen.
• Der Teilnehmer muss mindestens 4 Wochen vor dem Screening medizinisch stabil sein und eine klinisch akzeptable Anamnese aufweisen (z. B. keine Verschlechterung der klinischen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung oder keine Verschlechterung der Gesamtbilirubin- oder Prothrombinzeit um mehr als 50 %), LE, klinische Labortests , Vitalfunktionen und 12-Kanal-EKGs im Einklang mit der zugrunde liegenden stabilen Leberfunktionsstörung, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Teilnehmer mit Laborparametern, die als klinisch signifikant über jene hinausgehen, die mit ihrem Grad der Leberfunktionsstörung vereinbar sind, können eingeschlossen werden, wenn diese Befunde nach Meinung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors die Studie nicht beeinträchtigen oder ein zusätzliches Sicherheitsrisiko für den Teilnehmer darstellen.
• Der Teilnehmer muss bei einer Begleitmedikation und/oder einem Behandlungsschema stabil sein (definiert als Beginn einer neuen Behandlung/Medikamente oder einer Änderung der Dosierung oder Häufigkeit der Begleitmedikation(en) innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung von Ozanimod).
• Der Teilnehmer muss beim Screening eine geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 50 ml/min haben, wie nach der Cockcroft-Gault-Formel berechnet.

Einschlusskriterien für übereinstimmende Teilnehmer mit normaler Leberfunktion (Gruppe 3)

Jeder passende Teilnehmer muss die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

• Der Teilnehmer ist bei guter Gesundheit, wie anhand der Anamnese, PE, Vitalzeichen, EKG und klinischen Laborsicherheitstests festgestellt. Klinische Laborsicherheitstests (dh Hämatologie, Gerinnung, Chemie und Urinanalyse) müssen innerhalb der normalen Grenzen liegen oder nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch akzeptabel sein.
• Der Teilnehmer muss hinsichtlich Geschlecht, Alter (± 10 Jahre), Gewicht (± 20 %) und Raucherstatus mit einem Teilnehmer der Gruppen 1 und/oder 2 übereinstimmen. Ein Teilnehmer mit normaler Leberfunktion kann 2 Teilnehmern mit Leberfunktionsstörung zugeordnet werden (einer in Gruppe 1 und einer in Gruppe 2), jedoch nicht mehr als einem Teilnehmer mit Leberfunktionsstörung in derselben Gruppe.

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien für alle Teilnehmer

Das Vorhandensein einer der folgenden Personen schließt einen Teilnehmer von der Anmeldung aus:

• Der Teilnehmer hat einen Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Teilnehmer einem inakzeptablen Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
• Der Teilnehmer hat eine Erkrankung, die die Fähigkeit zur Interpretation von Daten aus der Studie beeinträchtigt.
• Der Teilnehmer hat beim Screening oder am Tag -1 einen Blutdruck im Sitzen außerhalb von 90 bis 155 mmHg systolisch oder 50 bis 95 mmHg diastolisch.
• Der Teilnehmer hat beim Screening oder am Tag -1 eine sitzende Pulsfrequenz außerhalb von 55 bis 90 Schlägen pro Minute (bpm).
• Der Teilnehmer hat beim Screening oder an Tag -1 einen positiven Serumtest auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Teilnehmer mit einer aktiven Infektion, einschließlich Hepatitis.
• Der Teilnehmer hat beim Screening oder Tag -1 einen positiven Alkohol-Urin- oder Atemtest.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 30 Tagen oder dem Fünffachen der Eliminationshalbwertszeit (falls bekannt), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten IP-Dosis ein Prüfpräparat erhalten.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten IP-Dosis Pomelo-Sorten von Zitrusfrüchten oder Saft (einschließlich Pomelo, Grapefruit, Sevilla-Orangen) oder innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel einschließlich Johanniskraut konsumiert.
• Der Teilnehmer versagt oder ist nicht bereit, anstrengende körperliche Aktivitäten mindestens 24 Stunden vor der ersten IP-Dosis zu unterlassen.
• Der Teilnehmer hat einen schlechten Zugang zu den peripheren Venen.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 60 Tagen vor Tag 1 mehr als 400 ml Blut gespendet.
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder allergischer Reaktion auf S1P-Rezeptormodulatoren.

• Der Teilnehmer hat eines der folgenden systemischen Medikamente verwendet:

  1. Starke Inhibitoren von CYP3A und alle Inhibitoren von CYP2C8 oder BCRP (dh Cyclosporin, Eltrombopag, Gefitinib) innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Tag 1, oder
  2. Starke Induktoren von CYP3A und alle Induktoren von CYP2C8 innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor Tag 1, oder
  3. Alle bekannten MAO-Hemmer innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Tag 1. Beispiele für MAO-Hemmer sind unter anderem Phenelzin, Selegilin, Isocarboxazid, Rasagilin, Tranylcypromin, Pargylin, Procarbazin und Furazolidon.
• Teilnehmer, der in den letzten 6 Monaten nach Unterzeichnung des ICF einen Myokardinfarkt, eine instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, eine vorübergehende ischämische Attacke, eine dekompensierte Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, oder eine Herzinsuffizienz der Klasse III/IV der New York Heart Association (NYHA) erlitten hat.
• Teilnehmer mit Vorgeschichte oder Vorliegen eines atrioventrikulären (AV) Blocks zweiten Grades Typ II oder AV-Block dritten Grades oder Sick-Sinus-Syndrom, es sei denn, der Patient hat einen funktionierenden Schrittmacher.
• Teilnehmer mit Vorgeschichte von Herzstillstand, zerebrovaskulärer Erkrankung, unkontrolliertem Bluthochdruck oder schwerer unbehandelter Schlafapnoe, Vorgeschichte von wiederkehrenden Synkopen oder symptomatischer Bradykardie
• Teilnehmer mit vorbestehender signifikanter Verlängerung des QT-Intervalls (QTc größer als 500 ms) oder anderen Risiken für eine QT-Verlängerung und Patienten, die andere Arzneimittel als Betablocker und Kalziumkanalblocker einnehmen, die eine Bradykardie verstärken können.
• Teilnehmer, die Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol) einnehmen, die mit Fällen von Torsades de Pointes bei Patienten mit Bradykardie in Verbindung gebracht wurden, wurden mit Ozanimod nicht untersucht.

Ausschlusskriterien für Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion (Gruppen 1 und 2)

Das Vorhandensein einer der folgenden Personen schließt einen Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion von der Registrierung aus:

• Der Teilnehmer hat eine schwerwiegende Erkrankung (ausgenommen Leberfunktionsstörung und damit verbundene Komplikationen), eine klinisch signifikante Laboranomalie, die nicht mit einer Leberfunktionsstörung und damit verbundenen Komplikationen zusammenhängt, oder eine psychiatrische Erkrankung, die den Teilnehmer nach Ermessen des Prüfers von der Teilnahme an der Studie abhalten würde.
• Der Teilnehmer hat eine aktuelle hepatische Enzephalopathie mit zeitlicher oder räumlicher Desorientierung, Somnolenz, Benommenheit, Koma, fehlender Persönlichkeit/kein Verhalten, Starrheit oder hyperaktiven Reflexen – oder hatte solche innerhalb von 1 Monat nach dem Screening.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening eine Lebertransplantation geplant oder eine Lebertransplantation, einen transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunt oder ein transjuguläres intrahepatisches portosystemisches Stent-Shunt-Verfahren erhalten.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening eine Vorgeschichte von Alkoholismus, Drogenmissbrauch oder Sucht.
• Der Teilnehmer hat beim Screening oder Tag -1 einen positiven Urin-Drogenscreen, einschließlich Cotinin (nur Nichtraucher und ehemalige Raucher) (mit Ausnahme von verschriebenen Medikamenten wie Benzodiazepinen). Die Verwendung von Tetrahydrocannabinol (wie nach örtlichem Recht zulässig) ist innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 und während der Studie nicht gestattet.
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Cholezystektomie, klinisch signifikanter kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankung.
• Der Teilnehmer hat beim Screening oder Tag -1 schweren Aszites.
• Der Teilnehmer hat ein hepatozelluläres Karzinom oder eine akute Lebererkrankung (z. B. verursacht durch eine Infektion oder Arzneimitteltoxizität).
• Der Teilnehmer nimmt täglich mehr als 2 g Paracetamol chronisch oder routinemäßig ein.

Ausschlusskriterien für übereinstimmende Teilnehmer mit normaler Leberfunktion (Gruppe 3)

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt einen übereinstimmenden Teilnehmer mit normaler Leberfunktion von der Registrierung aus:

• Der Teilnehmer hat einen signifikanten medizinischen Zustand oder eine psychiatrische Erkrankung, die den Teilnehmer daran hindern würde, an der Studie teilzunehmen (wie vom Prüfarzt festgelegt).
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 24 Monaten vor dem Screening eine Vorgeschichte von Alkoholismus, Drogenmissbrauch oder Drogenkonsum.
• Der Teilnehmer hat ein positives Testergebnis für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder den Hepatitis-C-Antikörper.
• Der Teilnehmer hat einen positiven Urin-Drogentest (mit Ausnahme von Cotinin bei Rauchern) beim Screening oder Tag -1.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 ein rezeptfreies systemisches Medikament (mit Ausnahme von Paracetamol bis zu 2 g/Tag und niedrig dosiertem Aspirin) oder innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbtagen ein systemisches verschreibungspflichtiges Medikament (mit Ausnahme von Verhütungsmitteln) verwendet -Leben, je nachdem, was länger ist, vor Tag 1.