Uno studio di fase 1, multicentrico, in aperto per valutare l'effetto di compromissione epatica lieve o moderata sulla farmacocinetica a dosi multiple di ozanimod

Criterio di inclusione:

I metodi accettabili di controllo delle nascite in questo studio sono i seguenti:

• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici), che può essere orale, intravaginale o transdermica
• Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione, che può essere orale, iniettabile o impiantabile
• Posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema di rilascio ormonale intrauterino
• Occlusione tubarica bilaterale
• Partner vasectomizzato
• Completa astinenza sessuale

Tutti i partecipanti:

L'astinenza periodica (calendario, sintotermico, metodi post-ovulazione), l'astinenza (coitus interruptus), i soli spermicidi e il metodo dell'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di inclusione per i partecipanti con compromissione epatica lieve o moderata (gruppi 1 e 2)

Ogni partecipante con compromissione epatica lieve o moderata deve soddisfare i seguenti criteri per essere arruolato nello studio:

• - Il partecipante ha una compromissione epatica lieve (da 5 a 6 punti) o moderata (da 7 a 9 punti) secondo il sistema Child-Pugh (Appendice B).
• Il partecipante deve essere arruolato nel gruppo corrispondente al punteggio di classificazione Child-Pugh che riflette più accuratamente la classificazione della malattia epatica più grave negli ultimi 6 mesi dalla firma dell'ICF (basata sulla storia medica passata o sull'osservazione di PE).
• Se un punteggio Child-Pugh è stato precedentemente calcolato e documentato negli ultimi 6 mesi ed è più grave di quello calcolato allo screening, allora quel valore precedente verrà utilizzato ai fini dell'ingresso nello studio. Se il punteggio Screening Child-Pugh è più grave, verrà utilizzato. Se nei 6 mesi precedenti lo Screening non è stato calcolato alcun punteggio, verrà utilizzato il punteggio ottenuto allo Screening. Dovrebbe essere fornita una documentazione adeguata per comprovare il punteggio Child-Pugh assegnato a ciascun partecipante.
• Il partecipante deve essere stabile dal punto di vista medico per almeno 4 settimane prima dello screening con anamnesi clinicamente accettabile (p. es., nessun peggioramento dei segni clinici di insufficienza epatica o nessun peggioramento della bilirubina totale o del tempo di protrombina di oltre il 50%), EP, test clinici di laboratorio , segni vitali ed ECG a 12 derivazioni coerenti con la sottostante condizione di compromissione epatica stabile, come giudicato dallo sperimentatore.
• I partecipanti con parametri di laboratorio considerati clinicamente significativi oltre a quelli coerenti con il loro grado di compromissione epatica possono essere inclusi se, secondo l'opinione dello sperimentatore e del monitor medico, questi risultati non interferiranno con lo studio o introdurranno ulteriori rischi per la sicurezza del partecipante.
• Il partecipante deve essere stabile su un farmaco concomitante e/o regime di trattamento (definito come non iniziare un nuovo trattamento/farmaco/i o un cambiamento nel dosaggio o nella frequenza del/i farmaco/i concomitante/i entro 2 settimane prima della somministrazione di ozanimod).
• Il partecipante deve avere una clearance della creatinina stimata ≥ 50 ml/min allo screening come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault.

Criteri di inclusione per partecipanti con funzione epatica normale abbinati (gruppo 3)

Ogni partecipante abbinato deve soddisfare i seguenti criteri per essere arruolato nello studio:

• Il partecipante è in buona salute come determinato dalla storia medica passata, EP, segni vitali, ECG e test di sicurezza del laboratorio clinico. I test di sicurezza del laboratorio clinico (ad esempio, ematologia, coagulazione, chimica e analisi delle urine) devono rientrare nei limiti normali o essere clinicamente accettabili secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Il partecipante deve corrispondere a un partecipante nei gruppi 1 e/o 2, rispetto a sesso, età (± 10 anni), peso (± 20%) e abitudine al fumo. Un partecipante con funzionalità epatica normale può essere abbinato a 2 partecipanti con compromissione epatica (uno nel Gruppo 1 e uno nel Gruppo 2), ma non più di un partecipante con compromissione epatica nello stesso gruppo.

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione per tutti i partecipanti

La presenza di uno dei seguenti elementi escluderà un partecipante dall'iscrizione:

• - Il partecipante presenta qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il partecipante a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
• - Il partecipante ha una condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dallo studio.
• Il partecipante ha una pressione sanguigna seduta al di fuori di 90-155 mmHg sistolica o 50-95 mmHg diastolica allo screening o al giorno -1.
• Il partecipante ha una frequenza cardiaca seduta al di fuori di 55-90 battiti al minuto (bpm) allo screening o al giorno -1.
• - Il partecipante ha un test siero positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening o al giorno -1.
• Partecipante con qualsiasi infezione attiva inclusa l'epatite.
• Il partecipante ha un'urina positiva per alcol o un test del respiro allo screening o al giorno -1.
• - Il partecipante ha ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 volte l'emivita di eliminazione (se nota), a seconda di quale sia la più lunga, prima della prima dose di IP.
• Il partecipante ha consumato agrumi o succo di varietà pomelo (inclusi pomelo, pompelmo, arance di Siviglia) entro 7 giorni prima della prima dose di IP o integratori a base di erbe tra cui l'erba di San Giovanni entro 28 giorni prima della prima dose di IP.
• Il partecipante non riesce o non è disposto ad astenersi da attività fisiche faticose per almeno 24 ore prima della prima dose di IP.
• Il partecipante ha uno scarso accesso venoso periferico.
• Il partecipante ha donato più di 400 ml di sangue nei 60 giorni precedenti il ​​Giorno 1.
• - Il partecipante ha una storia di ipersensibilità o reazione allergica ai modulatori del recettore S1P.

• Il partecipante ha utilizzato uno dei seguenti farmaci sistemici:

  1. Forti inibitori del CYP3A e tutti gli inibitori del CYP2C8 o BCRP (ossia, ciclosporina, eltrombopag, gefitinib) entro 7 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lunga, prima del Giorno 1, o
  2. Forti induttori del CYP3A e tutti gli induttori del CYP2C8 entro 14 giorni o 5 emivite, qualunque sia il più lungo, prima del Giorno 1, o
  3. Qualsiasi inibitore delle MAO noto entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo, prima del giorno 1. Esempi di inibitori delle MAO includono ma non sono limitati a fenelzina, selegilina, isocarbossazide, rasagilina, tranilcipromina, pargilina, procarbazina e furazolidone.
• - Partecipante che negli ultimi 6 mesi dalla firma dell'ICF ha avuto infarto del miocardio, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca scompensata che richiede il ricovero in ospedale o insufficienza cardiaca di classe III/IV della New York Heart Association (NYHA).
• Partecipante con anamnesi o presenza di blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado di tipo II o blocco AV di terzo grado o sindrome del seno malato a meno che il paziente non abbia un pacemaker funzionante.
• Partecipante con storia di arresto cardiaco, malattia cerebrovascolare, ipertensione incontrollata o grave apnea notturna non trattata, storia di sincope ricorrente o bradicardia sintomatica
• - Partecipante con preesistente prolungamento significativo dell'intervallo QT (QTc superiore a 500 msec) o altri rischi di prolungamento dell'intervallo QT e pazienti che assumono medicinali diversi dai beta-bloccanti e dai calcio-antagonisti che possono potenziare la bradicardia.
• I partecipanti che assumono medicinali antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo), che sono stati associati a casi di torsione di punta in pazienti con bradicardia, non sono stati studiati con ozanimod.

Criteri di esclusione per i partecipanti con compromissione epatica (gruppi 1 e 2)

La presenza di una delle seguenti condizioni escluderà un partecipante con problemi epatici dall'iscrizione:

• - Il partecipante presenta una condizione medica grave (esclusa l'insufficienza epatica e le relative complicanze), un'anomalia di laboratorio clinicamente significativa non correlata all'insufficienza epatica e alle relative complicanze o una malattia psichiatrica che impedirebbe al partecipante di partecipare allo studio a discrezione dello sperimentatore.
• - Il partecipante ha un'encefalopatia epatica in corso con disorientamento temporale o spaziale, sonnolenza, stupore, coma, assenza di personalità/comportamento, rigidità o riflessi iperattivi - o l'ha avuto entro 1 mese dallo screening.
• - Il partecipante ha pianificato il trapianto di fegato entro 6 mesi dallo screening o ha ricevuto un trapianto di fegato, shunt portosistemico intraepatico transgiugulare o procedura di shunt portosistemico intraepatico transgiugulare.
• Il partecipante ha una storia di alcolismo, abuso di droghe o dipendenza nei 6 mesi precedenti lo screening.
• Il partecipante ha uno screening antidroga sulle urine positivo, inclusa la cotinina (solo non fumatori ed ex fumatori) (ad eccezione dei farmaci prescritti come le benzodiazepine) allo screening o al giorno -1. L'uso di tetraidrocannabinolo (come consentito dalla legge locale) non è consentito nei 14 giorni precedenti al Giorno 1 e durante lo studio.
• - Il partecipante ha una storia di colecistectomia, malattia cardiovascolare o cerebrovascolare clinicamente significativa.
• Il partecipante ha una grave ascite allo screening o al giorno -1.
• - Il partecipante ha un carcinoma epatocellulare o una malattia epatica acuta (p. es., causata da un'infezione o tossicità da farmaci).
• Il partecipante utilizza cronicamente o abitualmente più di 2 g di paracetamolo al giorno.

Criteri di esclusione per partecipanti con funzione epatica normale abbinati (gruppo 3)

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà dall'arruolamento un partecipante con funzione epatica normale corrispondente:

• - Il partecipante ha una condizione medica o una malattia psichiatrica significativa che impedirebbe al partecipante di partecipare allo studio (come determinato dall'Investigatore).
• Il partecipante ha una storia di alcolismo, abuso di droghe o aggiunta entro 24 mesi prima dello screening.
• Il partecipante ha un risultato positivo del test per l'antigene di superficie dell'epatite B e/o l'anticorpo dell'epatite C.
• - Il partecipante ha un test antidroga sulle urine positivo (ad eccezione della cotinina nei fumatori) allo screening o al giorno -1.
• - Il partecipante ha utilizzato qualsiasi farmaco sistemico da banco (escluso paracetamolo fino a 2 g/giorno e aspirina a basso dosaggio) entro 7 giorni prima del giorno 1 o qualsiasi farmaco sistemico prescritto (ad eccezione dei contraccettivi) entro 28 giorni o 5 e mezzo -live, qualunque sia il più lungo, prima del Giorno 1.