Un estudio abierto, multicéntrico y de fase 1 para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática leve o moderada en la farmacocinética de dosis múltiples de ozanimod

Criterios de inclusión:

Los métodos anticonceptivos aceptables en este estudio son los siguientes:

• Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno), que puede ser oral, intravaginal o transdérmica
• Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación, que puede ser oral, inyectable o implantable
• Colocación de un dispositivo intrauterino o sistema liberador de hormonas intrauterino
• Oclusión tubárica bilateral
• pareja vasectomizada
• Abstinencia sexual completa

Todos los participantes:

La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmicos, post-ovulación), la abstinencia (coitus interruptus), los espermicidas únicamente y el método de amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterios de inclusión para participantes con insuficiencia hepática leve o moderada (Grupos 1 y 2)

Cada participante con insuficiencia hepática leve o moderada debe cumplir con los siguientes criterios para ser inscrito en el estudio:

• El participante tiene insuficiencia hepática leve (5 a 6 puntos) o moderada (7 a 9 puntos) según el sistema Child-Pugh (Apéndice B).
• El participante debe inscribirse en el grupo correspondiente al puntaje de clasificación de Child-Pugh que refleje con mayor precisión la clasificación de enfermedad hepática más grave dentro de los últimos 6 meses posteriores a la firma del ICF (según el historial médico anterior o la observación de PE).
• Si se calculó y documentó previamente una puntuación de Child-Pugh en los últimos 6 meses, y es más grave que la calculada en la selección, ese valor anterior se utilizará para fines de ingreso al estudio. Si la puntuación de Child-Pugh de detección es más grave, entonces se utilizará. Si no se calculó ninguna puntuación en los 6 meses anteriores a la Selección, se utilizará la puntuación obtenida en la Selección. Se debe proporcionar la documentación adecuada para corroborar la puntuación de Child-Pugh asignada a cada participante.
• El participante debe estar médicamente estable durante al menos 4 semanas antes de la selección con un historial médico clínicamente aceptable (p. ej., sin empeoramiento de los signos clínicos de insuficiencia hepática, o sin empeoramiento de la bilirrubina total o el tiempo de protrombina en más del 50 %), PE, pruebas de laboratorio clínico , signos vitales y ECG de 12 derivaciones consistentes con la condición de insuficiencia hepática estable subyacente, según lo juzgado por el investigador.
• Se puede incluir a un participante con parámetros de laboratorio que se consideren clínicamente significativos más allá de los compatibles con su grado de insuficiencia hepática si, en opinión del investigador y del monitor médico, estos hallazgos no interferirán con el estudio ni presentarán un riesgo de seguridad adicional para el participante.
• El participante debe estar estable con un medicamento concomitante y/o régimen de tratamiento (definido como no comenzar un nuevo tratamiento/medicamento o un cambio en la dosis o frecuencia del medicamento concomitante dentro de las 2 semanas antes de la dosificación con ozanimod).
• El participante debe tener una depuración de creatinina estimada ≥ 50 ml/min en la selección según lo calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault.

Criterios de inclusión para participantes emparejados con función hepática normal (Grupo 3)

Cada participante emparejado debe cumplir con los siguientes criterios para ser inscrito en el estudio:

• El participante goza de buena salud según lo determinado por su historial médico anterior, PE, signos vitales, ECG y pruebas de seguridad de laboratorio clínico. Las pruebas de seguridad del laboratorio clínico (es decir, hematología, coagulación, química y análisis de orina) deben estar dentro de los límites normales o ser clínicamente aceptables según lo juzgue el investigador.
• El participante debe coincidir con un participante en los Grupos 1 y/o 2, con respecto a sexo, edad (± 10 años), peso (± 20%) y estado de fumador. Un participante con función hepática normal puede ser emparejado con 2 participantes con insuficiencia hepática (uno en el Grupo 1 y otro en el Grupo 2), pero no más de un participante con insuficiencia hepática en el mismo grupo.

Criterio de exclusión:

Criterios de exclusión para todos los participantes

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un participante de la inscripción:

• El participante tiene alguna afección, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que lo coloca en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
• El participante tiene alguna condición que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.
• El participante tiene una presión arterial sentada fuera de 90 a 155 mmHg sistólica o de 50 a 95 mmHg diastólica en la selección o el día -1.
• El participante tiene una frecuencia de pulso sentado fuera de 55 a 90 latidos por minuto (bpm) en la selección o el día -1.
• El participante tiene una prueba de suero positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección o el día -1.
• Participante con cualquier infección activa, incluida la hepatitis.
• El participante tiene una prueba de alcohol en orina o aliento positiva en la selección o el día -1.
• El participante ha recibido cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 veces la vida media de eliminación (si se conoce), lo que sea más largo, antes de la primera dosis de IP.
• El participante ha consumido frutas cítricas de variedad de pomelo o jugo (incluidos pomelo, toronja, naranjas de Sevilla) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de IP o suplementos herbales, incluida la hierba de San Juan, dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP.
• El participante no puede o no está dispuesto a abstenerse de actividades físicas extenuantes durante al menos 24 horas antes de la primera dosis de IP.
• El participante tiene un acceso venoso periférico deficiente.
• El participante ha donado más de 400 ml de sangre dentro de los 60 días anteriores al Día 1.
• El participante tiene antecedentes de hipersensibilidad o reacción alérgica a los moduladores del receptor S1P.

• El participante ha usado cualquiera de los siguientes medicamentos sistémicos:

  1. Inhibidores potentes de CYP3A y todos los inhibidores de CYP2C8 o BCRP (es decir, ciclosporina, eltrombopag, gefitinib) dentro de los 7 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes del día 1, o
  2. Inductores fuertes de CYP3A y todos los inductores de CYP2C8 dentro de los 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes del Día 1, o
  3. Cualquier inhibidor de la MAO conocido dentro de los 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes del Día 1. Los ejemplos de inhibidores de la MAO incluyen, entre otros, fenelzina, selegilina, isocarboxazida, rasagilina, tranilcipromina, pargilina, procarbazina y furazolidona.
• Participante que en los últimos 6 meses de la firma del ICF experimentó infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca descompensada que requirió hospitalización o insuficiencia cardíaca clase III/IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Participante con antecedentes o presencia de bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II o bloqueo AV de tercer grado o síndrome del seno enfermo, a menos que el paciente tenga un marcapasos en funcionamiento.
• Participante con antecedentes de paro cardíaco, enfermedad cerebrovascular, hipertensión no controlada o apnea del sueño grave no tratada, antecedentes de síncope recurrente o bradicardia sintomática
• Participantes con una prolongación significativa preexistente del intervalo QT (QTc superior a 500 ms) u otros riesgos de prolongación del intervalo QT, y pacientes que toman medicamentos distintos de los betabloqueantes y los bloqueadores de los canales de calcio que pueden potenciar la bradicardia.
• Los participantes en tratamiento con medicamentos antiarrítmicos de clase Ia (p. ej., quinidina, disopiramida) o clase III (p. ej., amiodarona, sotalol), que se han asociado con casos de torsades de pointes en pacientes con bradicardia, no se han estudiado con ozanimod.

Criterios de exclusión para participantes con insuficiencia hepática (Grupos 1 y 2)

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá de la inscripción a un participante con insuficiencia hepática:

• El participante tiene alguna afección médica grave (excluida la insuficiencia hepática y las complicaciones relacionadas), una anomalía de laboratorio clínicamente significativa no relacionada con la insuficiencia hepática y las complicaciones relacionadas, o una enfermedad psiquiátrica que impediría que el participante participara en el estudio según el criterio del investigador.
• El participante tiene encefalopatía hepática actual con desorientación temporal o espacial, somnolencia, estupor, coma, falta de personalidad/comportamiento, rigidez o reflejos hiperactivos, o los ha tenido en el mes anterior a la selección.
• El participante ha planificado un trasplante de hígado dentro de los 6 meses posteriores a la selección o ha recibido un trasplante de hígado, una derivación portosistémica intrahepática transyugular o un procedimiento de derivación de stent portosistémico intrahepático transyugular.
• El participante tiene antecedentes de alcoholismo, abuso de drogas o adicción en los 6 meses anteriores a la selección.
• El participante tiene un resultado positivo en la prueba de detección de drogas en la orina, incluida la cotinina (solo para no fumadores y ex fumadores) (excepto para medicamentos recetados como las benzodiazepinas) en la selección o el día -1. El uso de tetrahidrocannabinol (según lo permita la ley local) no está permitido dentro de los 14 días anteriores al Día 1 y durante el estudio.
• El participante tiene antecedentes de colecistectomía, enfermedad cardiovascular o cerebrovascular clínicamente significativa.
• El participante tiene ascitis grave en la selección o el día -1.
• El participante tiene carcinoma hepatocelular o enfermedad hepática aguda (p. ej., causada por una infección o toxicidad por medicamentos).
• El participante usa de manera crónica o rutinaria más de 2 g de acetaminofén al día.

Criterios de exclusión para participantes emparejados con función hepática normal (Grupo 3)

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá de la inscripción a un participante con función hepática normal compatible:

• El participante tiene alguna afección médica o enfermedad psiquiátrica importante que le impediría participar en el estudio (según lo determine el investigador).
• El participante tiene antecedentes de alcoholismo, abuso de drogas o adicción dentro de los 24 meses anteriores a la selección.
• El participante tiene un resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B y/o del anticuerpo de la hepatitis C.
• El participante tiene una prueba de drogas en orina positiva (excepto para cotinina en fumadores) en la selección o el día -1.
• El participante ha usado cualquier medicamento sistémico de venta libre (excepto paracetamol hasta 2 g/día y dosis bajas de aspirina) dentro de los 7 días anteriores al Día 1, o cualquier medicamento sistémico recetado (excepto anticonceptivos) dentro de los 28 días o 5-½ -vive, lo que sea más largo, antes del Día 1.