Une étude ouverte multicentrique de phase 1 pour évaluer l'effet d'une insuffisance hépatique légère ou modérée sur la pharmacocinétique à doses multiples d'ozanimod

Critère d'intégration:

Les méthodes de contraception acceptables dans cette étude sont les suivantes :

• Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs), qui peut être orale, intravaginale ou transdermique
• Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation, qui peut être orale, injectable ou implantable
• Placement d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin de libération d'hormones
• Occlusion tubaire bilatérale
• Partenaire vasectomisé
• Abstinence sexuelle complète

Tous les participants:

L'abstinence périodique (méthodes calendaire, symptothermique, post-ovulation), le sevrage (coït interrompu), les spermicides seuls et la méthode de l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critères d'inclusion pour les participants atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (groupes 1 et 2)

Chaque participant atteint d'insuffisance hépatique légère ou modérée doit satisfaire aux critères suivants pour être inclus dans l'étude :

• Le participant a une insuffisance hépatique légère (5 à 6 points) ou modérée (7 à 9 points) selon le système Child-Pugh (annexe B).
• Le participant doit être inscrit dans le groupe correspondant au score de classification de Child-Pugh qui reflète le plus précisément la classification de la maladie hépatique la plus grave au cours des 6 derniers mois suivant la signature de l'ICF (sur la base des antécédents médicaux ou de l'observation de l'EP).
• Si un score de Child-Pugh a déjà été calculé et documenté au cours des 6 derniers mois, et qu'il est plus sévère que celui calculé lors de la sélection, alors cette valeur précédente sera utilisée à des fins d'entrée à l'étude. Si le score de dépistage Child-Pugh est plus sévère, il sera utilisé. Si aucun score n'a été calculé dans les 6 mois précédant la sélection, le score obtenu lors de la sélection sera utilisé. Une documentation adéquate doit être fournie pour justifier le score Child-Pugh attribué à chaque participant.
• Le participant doit être médicalement stable pendant au moins 4 semaines avant le dépistage avec des antécédents médicaux cliniquement acceptables (par exemple, aucune aggravation des signes cliniques d'insuffisance hépatique, ou aucune aggravation de la bilirubine totale ou du temps de prothrombine de plus de 50 %), EP, tests de laboratoire clinique , les signes vitaux et les ECG à 12 dérivations compatibles avec l'insuffisance hépatique stable sous-jacente, à en juger par l'investigateur.
• Les participants dont les paramètres de laboratoire sont considérés comme cliniquement significatifs au-delà de ceux compatibles avec leur degré d'insuffisance hépatique peuvent être inclus si, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical, ces résultats n'interféreront pas avec l'étude ou n'introduiront pas de risque de sécurité supplémentaire pour le participant.
• Le participant doit être stable sur un traitement concomitant et/ou un régime de traitement (défini comme ne pas commencer un nouveau traitement/médicaments ou un changement dans la posologie ou la fréquence des médicaments concomitants dans les 2 semaines avant l'administration d'ozanimod).
• Le participant doit avoir une clairance estimée de la créatinine ≥ 50 mL/min lors de la sélection, telle que calculée par la formule de Cockcroft-Gault.

Critères d'inclusion pour les participants à fonction hépatique normale appariés (groupe 3)

Chaque participant apparié doit satisfaire aux critères suivants pour être inscrit à l'étude :

• Le participant est en bonne santé, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'EP, les signes vitaux, l'ECG et les tests de sécurité en laboratoire clinique. Les tests de sécurité en laboratoire clinique (c'est-à-dire l'hématologie, la coagulation, la chimie et l'analyse d'urine) doivent être dans les limites normales ou cliniquement acceptables selon le jugement de l'investigateur.
• Le participant doit correspondre à un participant des groupes 1 et/ou 2, en ce qui concerne le sexe, l'âge (± 10 ans), le poids (± 20 %) et le statut tabagique. Un participant ayant une fonction hépatique normale peut être apparié à 2 participants atteints d'insuffisance hépatique (un dans le groupe 1 et un dans le groupe 2), mais pas plus d'un participant atteint d'insuffisance hépatique dans le même groupe.

Critère d'exclusion:

Critères d'exclusion pour tous les participants

La présence de l'un des éléments suivants exclura un participant de l'inscription :

• Le participant a une condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, ce qui expose le participant à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.
• Le participant a une condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.
• Le participant a une pression artérielle assise en dehors de 90 à 155 mmHg systolique ou de 50 à 95 mmHg diastolique au dépistage ou au jour -1.
• Le participant a un pouls assis en dehors de 55 à 90 battements par minute (bpm) au dépistage ou au jour -1.
• Le participant a un test sérique positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) au dépistage ou au jour -1.
• Participant avec toute infection active, y compris l'hépatite.
• Le participant a un test d'alcoolémie ou d'haleine positif lors de la sélection ou du jour -1.
• Le participant a reçu un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 fois la demi-vie d'élimination (si connue), selon la plus longue des deux, avant la première dose d'IP.
• Le participant a consommé des agrumes ou du jus de variété de pomelo (y compris le pomelo, le pamplemousse, les oranges de Séville) dans les 7 jours précédant la première dose d'IP ou des suppléments à base de plantes, y compris le millepertuis dans les 28 jours précédant la première dose d'IP.
• Le participant ne parvient pas ou ne veut pas s'abstenir d'activités physiques intenses pendant au moins 24 heures avant la première dose d'IP.
• Le participant a un mauvais accès veineux périphérique.
• Le participant a donné plus de 400 ml de sang dans les 60 jours précédant le jour 1.
• Le participant a des antécédents d'hypersensibilité ou de réaction allergique aux modulateurs des récepteurs S1P.

• Le participant a utilisé l'un des médicaments systémiques suivants :

  1. Inhibiteurs puissants du CYP3A et tous les inhibiteurs du CYP2C8 ou de la BCRP (c'est-à-dire la cyclosporine, l'eltrombopag, le géfitinib) dans les 7 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant le jour 1, ou
  2. Inducteurs puissants du CYP3A et tous les inducteurs du CYP2C8 dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, avant le jour 1, ou
  3. Tout inhibiteur de la MAO connu dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue, avant le jour 1. Des exemples d'inhibiteurs de la MAO comprennent, mais sans s'y limiter, la phénelzine, la sélégiline, l'isocarboxazide, la rasagiline, la tranylcypromine, la pargyline, la procarbazine et la furazolidone.
• Participant qui, au cours des 6 derniers mois suivant la signature de l'ICF, a subi un infarctus du myocarde, une angine de poitrine instable, un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire, une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou une insuffisance cardiaque de classe III/IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Participant ayant des antécédents ou la présence d'un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième degré de type II ou d'un bloc AV du troisième degré ou d'un syndrome du sinus malade, à moins que le patient n'ait un stimulateur cardiaque fonctionnel.
• Participant ayant des antécédents d'arrêt cardiaque, de maladie cérébrovasculaire, d'hypertension non contrôlée ou d'apnée du sommeil sévère non traitée, des antécédents de syncope récurrente ou de bradycardie symptomatique
• Participant présentant un allongement significatif préexistant de l'intervalle QT (QTc supérieur à 500 msec) ou présentant d'autres risques d'allongement de l'intervalle QT, et les patients prenant des médicaments autres que les bêta-bloquants et les inhibiteurs calciques susceptibles de potentialiser la bradycardie.
• Les participants sous antiarythmiques de classe Ia (par exemple, quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol) qui ont été associés à des cas de torsades de pointes chez des patients souffrant de bradycardie n'ont pas été étudiés avec l'ozanimod.

Critères d'exclusion pour les participants atteints d'insuffisance hépatique (groupes 1 et 2)

La présence de l'un des éléments suivants exclura un participant atteint d'insuffisance hépatique de l'inscription :

• Le participant a une condition médicale grave (à l'exclusion de l'insuffisance hépatique et des complications associées), une anomalie de laboratoire cliniquement significative non liée à l'insuffisance hépatique et aux complications associées, ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le participant de participer à l'étude à la discrétion de l'investigateur.
• Le participant a une encéphalopathie hépatique actuelle avec désorientation temporelle ou spatiale, somnolence, stupeur, coma, absence de personnalité/comportement, rigidité ou réflexes hyperactifs - ou en a eu dans le mois suivant le dépistage.
• Le participant a prévu une transplantation hépatique dans les 6 mois suivant le dépistage ou a reçu une greffe de foie, un shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire ou une procédure de shunt de stent portosystémique intrahépatique transjugulaire.
• Le participant a des antécédents d'alcoolisme, de toxicomanie ou de toxicomanie dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Le participant a un dépistage de drogue dans l'urine positif, y compris la cotinine (non-fumeurs et anciens fumeurs uniquement) (à l'exception des médicaments prescrits tels que les benzodiazépines) lors du dépistage ou du jour -1. L'utilisation de tétrahydrocannabinol (comme autorisé par la législation locale) n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant le jour 1 et pendant l'étude.
• Le participant a des antécédents de cholécystectomie, de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire cliniquement significative.
• Le participant a une ascite sévère au dépistage ou au jour -1.
• Le participant a un carcinome hépatocellulaire ou une maladie hépatique aiguë (p. ex., causée par une infection ou une toxicité médicamenteuse).
• Le participant utilise de façon chronique ou régulière plus de 2 g d'acétaminophène par jour.

Critères d'exclusion pour les participants à fonction hépatique normale appariés (groupe 3)

La présence de l'un des éléments suivants exclura un participant à fonction hépatique normale apparié de l'inscription :

• Le participant a une condition médicale importante ou une maladie psychiatrique qui l'empêcherait de participer à l'étude (tel que déterminé par l'investigateur).
• Le participant a des antécédents d'alcoolisme, de toxicomanie ou d'addiction dans les 24 mois précédant la sélection.
• Le participant a un résultat de test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B et/ou l'anticorps de l'hépatite C.
• Le participant a un test de dépistage urinaire positif (sauf pour la cotinine chez les fumeurs) lors de la sélection ou du jour -1.
• Le participant a utilisé tout médicament systémique en vente libre (à l'exception de l'acétaminophène jusqu'à 2 g/jour et de l'aspirine à faible dose) dans les 7 jours précédant le jour 1, ou tout médicament systémique sur ordonnance (à l'exception des contraceptifs) dans les 28 jours ou 5 moitiés -vit, selon la durée la plus longue, avant le jour 1.