En fase 1, multisenter, åpen studie for å evaluere effekten av mild eller moderat nedsatt leverfunksjon på multippeldose-farmakokinetikken til Ozanimod

Inklusjonskriterier:

Akseptable prevensjonsmetoder i denne studien er følgende:

• Kombinert hormonell (østrogen- og gestagenholdig) prevensjon, som kan være oral, intravaginal eller transdermal
• Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning, som kan være oral, injiserbar eller implanterbar
• Plassering av en intrauterin enhet eller intrauterint hormonfrigjørende system
• Bilateral tubal okklusjon
• Vasektomisert partner
• Fullstendig seksuell avholdenhet

Alle deltakere:

Periodisk avholdenhet (kalender, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder), abstinenser (coitus interruptus), kun sæddrepende midler og laktasjonsamenoré-metoden er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Inkluderingskriterier for deltakere med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (gruppe 1 og 2)

Hver deltaker med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon må tilfredsstille følgende kriterier for å bli registrert i studien:

• Deltakeren har mild (5 til 6 poeng) eller moderat (7 til 9 poeng) nedsatt leverfunksjon i henhold til Child-Pugh-systemet (vedlegg B).
• Deltakeren bør registreres i gruppen som tilsvarer Child-Pugh-klassifiseringsskåren som mest nøyaktig gjenspeiler den alvorligste leversykdomsklassifiseringen i løpet av de siste 6 månedene etter signering av ICF (basert på tidligere medisinsk historie eller PE-observasjon).
• Hvis en Child-Pugh-score tidligere ble beregnet og dokumentert i løpet av de siste 6 månedene, og den er mer alvorlig enn den som ble beregnet ved screening, vil den forrige verdien bli brukt for studieopptaksformål. Hvis Screening Child-Pugh-poengsummen er mer alvorlig, vil den bli brukt. Hvis ingen poengsum ble beregnet i løpet av 6 måneder før screening, vil poengsummen oppnådd ved screening bli brukt. Tilstrekkelig dokumentasjon bør gis for å underbygge Child-Pugh-poengsummen som er tildelt hver deltaker.
• Deltakeren må være medisinsk stabil i minst 4 uker før screening med klinisk akseptabel sykehistorie (f.eks. ingen forverring av kliniske tegn på nedsatt leverfunksjon, eller ingen forverring av total bilirubin- eller protrombintid med mer enn 50%), PE, kliniske laboratorietester , vitale tegn og 12-avlednings-EKG i samsvar med den underliggende stabile leversvikttilstanden, som bedømt av etterforskeren.
• Deltaker med laboratorieparametere som anses som klinisk signifikante utover de som er forenlige med graden av nedsatt leverfunksjon, kan inkluderes dersom disse funnene etter etterforskeren og medisinsk monitor ikke vil forstyrre studien eller introdusere en ytterligere sikkerhetsrisiko for deltakeren.
• Deltakeren må være stabil på en samtidig medisinering og/eller behandlingsregime (definert som ikke å starte en ny behandling/medikamenter eller endring i dosering eller frekvens av samtidig medisinering innen 2 uker før dosering med ozanimod).
• Deltakeren må ha estimert kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved screening som beregnet med Cockcroft-Gault-formelen.

Inkluderingskriterier for matchende normal leverfunksjonsdeltakere (gruppe 3)

Hver matchet deltaker må tilfredsstille følgende kriterier for å bli registrert i studien:

• Deltakeren er ved god helse som bestemt av tidligere medisinsk historie, PE, vitale tegn, EKG og kliniske laboratoriesikkerhetstester. Kliniske laboratoriesikkerhetstester (dvs. hematologi, koagulasjon, kjemi og urinanalyse) må være innenfor normale grenser eller klinisk akseptable etter vurdering av etterforskeren.
• Deltakeren må matche en deltaker i gruppe 1 og/eller 2, med hensyn til kjønn, alder (± 10 år), vekt (± 20 %) og røykestatus. Én normal leverfunksjonsdeltaker kan matches med 2 deltakere med nedsatt leverfunksjon (én i gruppe 1 og én i gruppe 2), men ikke mer enn én deltaker med nedsatt leverfunksjon i samme gruppe.

Ekskluderingskriterier:

Ekskluderingskriterier for alle deltakere

Tilstedeværelsen av noe av følgende vil ekskludere en deltaker fra påmelding:

• Deltakeren har en hvilken som helst tilstand, inkludert tilstedeværelse av laboratorieavvik, som setter deltakeren i uakseptabel risiko hvis han/hun skulle delta i studien.
• Deltakeren har noen tilstand som forstyrrer evnen til å tolke data fra studien.
• Deltakeren har et sittende blodtrykk utenfor 90 til 155 mmHg systolisk eller 50 til 95 mmHg diastolisk ved screening eller dag -1.
• Deltakeren har en sittende puls utenfor 55 til 90 slag per minutt (bpm) ved screening eller dag -1.
• Deltakeren har en positiv serumtest for humant immunsviktvirus (HIV) ved screening eller dag -1.
• Deltaker med aktiv infeksjon inkludert hepatitt.
• Deltakeren har en positiv alkoholurin- eller pusteprøve ved screening eller dag -1.
• Deltakeren har mottatt et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 30 dager eller 5 ganger eliminasjonshalveringstiden (hvis kjent), avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av IP.
• Deltakeren har inntatt sitrusfrukter eller juice av pomelosorter (inkludert pomelo, grapefrukt, Sevilla-appelsiner) innen 7 dager før den første dosen av IP eller urtetilskudd inkludert johannesurt innen 28 dager før den første dosen av IP.
• Deltakeren mislykkes eller er uvillig til å avstå fra anstrengende fysiske aktiviteter i minst 24 timer før den første dosen av IP.
• Deltaker har dårlig perifer venøs tilgang.
• Deltakeren har donert mer enn 400 ml blod innen 60 dager før dag 1.
• Deltakeren har en historie med overfølsomhet eller allergisk reaksjon på S1P-reseptormodulatorer.

• Deltakeren har brukt noen av følgende systemiske medisiner:

  1. Sterke hemmere av CYP3A, og alle hemmere av CYP2C8 eller BCRP, (dvs. ciklosporin, eltrombopag, gefitinib) innen 7 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før dag 1, eller
  2. Sterke induktorer av CYP3A, og alle induktorer av CYP2C8 innen 14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før dag 1, eller
  3. Alle kjente MAO-hemmere innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før dag 1. Eksempler på MAO-hemmere inkluderer, men er ikke begrenset til, fenelzin, selegilin, isokarboksazid, rasagilin, tranylcypromin, pargylin, prokarbazin og furazolidon.
• Deltaker som i løpet av de siste 6 månedene etter signering av ICF opplevde hjerteinfarkt, ustabil angina, hjerneslag, forbigående iskemisk angrep, dekompensert hjertesvikt som krever sykehusinnleggelse eller New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV hjertesvikt.
• Deltaker med anamnese eller tilstedeværelse av andregrads atrioventrikulær (AV) blokk type II eller tredjegrads AV-blokk eller sick sinus syndrom med mindre pasienten har en fungerende pacemaker.
• Deltaker med historie med hjertestans, cerebrovaskulær sykdom, ukontrollert hypertensjon eller alvorlig ubehandlet søvnapné, historie med tilbakevendende synkope eller symptomatisk bradykardi
• Deltaker med eksisterende betydelig QT-intervallforlengelse (QTc større enn 500 msek) eller annen risiko for QT-forlengelse, og pasienter på andre legemidler enn betablokkere og kalsiumkanalblokkere som kan potensere bradykardi.
• Deltaker på klasse Ia (f.eks. kinidin, disopyramid) eller klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol) antiarytmika, som har vært assosiert med tilfeller av torsades de pointes hos pasienter med bradykardi, er ikke studert med ozanimod.

Ekskluderingskriterier for deltakere med nedsatt leverfunksjon (gruppe 1 og 2)

Tilstedeværelsen av noe av følgende vil ekskludere en leversvekket deltaker fra påmelding:

• Deltakeren har en alvorlig medisinsk tilstand (unntatt nedsatt leverfunksjon og relaterte komplikasjoner), klinisk signifikant laboratorieavvik som ikke er relatert til nedsatt leverfunksjon og relaterte komplikasjoner, eller psykiatrisk sykdom som ville hindre deltakeren i å delta i studien etter etterforskers skjønn.
• Deltakeren har nåværende hepatisk encefalopati med tids- eller sted-desorientering, somnolens, stupor, koma, ingen personlighet/atferd, rigiditet eller hyperaktive reflekser - eller har hatt slike innen 1 måned etter screening.
• Deltakeren har planlagt levertransplantasjon innen 6 måneder etter screening eller har mottatt en levertransplantasjon, transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt eller transjugulær intrahepatisk portosystemisk stent-shunting.
• Deltakeren har en historie med alkoholisme, narkotikamisbruk eller avhengighet innen 6 måneder før screening.
• Deltakeren har en positiv urinmedisinskranke inkludert kotinin (kun ikke-røykere og tidligere røykere) (unntatt foreskrevne medisiner som benzodiazepiner) ved screening eller dag -1. Bruk av tetrahydrocannabinol (som tillatt av lokal lov) er ikke tillatt innen 14 dager før dag 1 og under studien.
• Deltakeren har en historie med kolecystektomi, klinisk signifikant kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom.
• Deltaker har alvorlig ascites ved screening eller dag -1.
• Deltakeren har hepatocellulært karsinom eller akutt leversykdom (f.eks. forårsaket av en infeksjon eller legemiddeltoksisitet).
• Deltakeren bruker kronisk eller rutinemessig mer enn 2 g acetaminophen daglig.

Ekskluderingskriterier for matchede normal leverfunksjonsdeltakere (gruppe 3)

Tilstedeværelsen av noe av følgende vil ekskludere en matchet normal leverfunksjonsdeltaker fra påmelding:

• Deltakeren har en betydelig medisinsk tilstand eller psykiatrisk sykdom som ville hindre deltakeren fra å delta i studien (som bestemt av etterforskeren).
• Deltakeren har en historie med alkoholisme, narkotikamisbruk eller tillegg innen 24 måneder før screening.
• Deltaker har et positivt testresultat for hepatitt B overflateantigen og/eller hepatitt C antistoff.
• Deltakeren har en positiv urin narkotikatest (bortsett fra kotinin hos røykere) ved screening eller dag -1.
• Deltakeren har brukt systemisk reseptfrie medisiner (unntatt paracetamol opp til 2 g/dag og lavdose aspirin) innen 7 dager før dag 1, eller systemisk reseptbelagte medisiner (unntatt prevensjonsmidler) innen 28 dager eller 5-halvdel - lever, avhengig av hva som er lengst, før dag 1.