Um estudo aberto de fase 1, multicêntrico para avaliar o efeito da insuficiência hepática leve ou moderada na farmacocinética de doses múltiplas de Ozanimod

Critério de inclusão:

Métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade neste estudo são os seguintes:

• Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio), que pode ser oral, intravaginal ou transdérmica
• Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação, que pode ser oral, injetável ou implantável
• Colocação de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino de liberação de hormônio
• Oclusão tubária bilateral
• parceiro vasectomizado
• Abstinência sexual completa

Todos os participantes:

Abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmicos, pós-ovulação), abstinência (coito interrompido), apenas espermicidas e método de amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Critérios de Inclusão para Participantes com Insuficiência Hepática Leve ou Moderada (Grupos 1 e 2)

Cada participante com insuficiência hepática leve ou moderada deve satisfazer os seguintes critérios para ser incluído no estudo:

• O participante tem insuficiência hepática leve (5 a 6 pontos) ou moderada (7 a 9 pontos) de acordo com o sistema Child-Pugh (Apêndice B).
• O participante deve ser inscrito no grupo correspondente à pontuação da classificação de Child-Pugh que reflete com mais precisão a classificação de doença hepática mais grave nos últimos 6 meses após a assinatura do ICF (com base no histórico médico anterior ou observação de EP).
• Se uma pontuação de Child-Pugh foi previamente calculada e documentada nos últimos 6 meses e é mais grave do que a calculada na triagem, esse valor anterior será usado para fins de entrada no estudo. Se a pontuação do Screening Child-Pugh for mais severa, ela será usada. Se nenhuma pontuação foi calculada nos 6 meses anteriores à triagem, será usada a pontuação obtida na triagem. A documentação adequada deve ser fornecida para comprovar a pontuação de Child-Pugh atribuída a cada participante.
• O participante deve estar clinicamente estável por pelo menos 4 semanas antes da triagem com histórico médico clinicamente aceitável (por exemplo, sem piora dos sinais clínicos de insuficiência hepática ou sem piora da bilirrubina total ou do tempo de protrombina em mais de 50%), PE, testes laboratoriais clínicos , sinais vitais e ECGs de 12 derivações consistentes com a condição de insuficiência hepática estável subjacente, conforme julgado pelo investigador.
• Participantes com parâmetros laboratoriais considerados clinicamente significativos além daqueles consistentes com seu grau de insuficiência hepática podem ser incluídos se, na opinião do Investigador e do Monitor Médico, esses achados não interferirem no estudo ou introduzirem risco adicional de segurança ao participante.
• O participante deve estar estável em uma medicação concomitante e/ou regime de tratamento (definido como não iniciar um novo tratamento/medicação[s] ou uma mudança na dosagem ou frequência da medicação concomitante[s] dentro de 2 semanas antes da administração com ozanimod).
• O participante deve ter depuração de creatinina estimada ≥ 50 mL/min na triagem, conforme calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault.

Critérios de inclusão para participantes com função hepática normal compatível (Grupo 3)

Cada participante compatível deve satisfazer os seguintes critérios para ser inscrito no estudo:

• O participante está com boa saúde, conforme determinado pelo histórico médico, EP, sinais vitais, ECG e testes de segurança de laboratório clínico. Os testes clínicos de segurança laboratorial (ou seja, hematologia, coagulação, química e urinálise) devem estar dentro dos limites normais ou clinicamente aceitáveis, conforme julgado pelo investigador.
• O participante deve corresponder a um participante dos Grupos 1 e/ou 2, em relação ao sexo, idade (± 10 anos), peso (± 20%) e tabagismo. Um participante com função hepática normal pode ser pareado com 2 participantes com insuficiência hepática (um no Grupo 1 e um no Grupo 2), mas não mais do que um participante com insuficiência hepática no mesmo grupo.

Critério de exclusão:

Critérios de exclusão para todos os participantes

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá o participante da inscrição:

• O participante tem qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que colocam o participante em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
• O participante tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
• O participante tem uma pressão arterial sentada fora de 90 a 155 mmHg sistólica ou 50 a 95 mmHg diastólica na Triagem ou Dia -1.
• O participante tem uma pulsação sentada fora de 55 a 90 batimentos por minuto (bpm) na Triagem ou Dia -1.
• O participante tem um teste de soro positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem ou no dia -1.
• Participante com qualquer infecção ativa, incluindo hepatite.
• O participante tem um teste positivo de álcool na urina ou na respiração na triagem ou no dia -1.
• O participante recebeu qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 vezes a meia-vida de eliminação (se conhecida), o que for mais longo, antes da primeira dose de IP.
• O participante consumiu frutas cítricas ou suco de pomelo (incluindo pomelo, toranja, laranjas de Sevilha) dentro de 7 dias antes da primeira dose de IP ou suplementos de ervas, incluindo erva de São João dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP.
• O participante falha ou não quer se abster de atividades físicas extenuantes por pelo menos 24 horas antes da primeira dose de IP.
• O participante tem acesso venoso periférico ruim.
• O participante doou mais de 400 mL de sangue nos 60 dias anteriores ao Dia 1.
• O participante tem histórico de hipersensibilidade ou reação alérgica a moduladores do receptor S1P.

• O participante usou algum dos seguintes medicamentos sistêmicos:

  1. Inibidores fortes do CYP3A e todos os inibidores do CYP2C8 ou BCRP (ou seja, ciclosporina, eltrombopag, gefitinibe) em 7 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do Dia 1, ou
  2. Indutores fortes de CYP3A e todos os indutores de CYP2C8 em 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do Dia 1, ou
  3. Quaisquer inibidores da MAO conhecidos dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do Dia 1. Exemplos de inibidores da MAO incluem, entre outros, fenelzina, selegilina, isocarboxazida, rasagilina, tranilcipromina, pargilina, procarbazina e furazolidona.
• Participante que nos últimos 6 meses de assinatura do TCLE apresentou infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca descompensada com necessidade de hospitalização ou insuficiência cardíaca Classe III/IV da New York Heart Association (NYHA).
• Participante com histórico ou presença de bloqueio atrioventricular (AV) de segundo grau Tipo II ou bloqueio AV de terceiro grau ou síndrome do nódulo sinusal, a menos que o paciente tenha um marca-passo funcionando.
• Participante com história de parada cardíaca, doença cerebrovascular, hipertensão não controlada ou apneia do sono grave não tratada, história de síncope recorrente ou bradicardia sintomática
• Participante com prolongamento significativo preexistente do intervalo QT (QTc superior a 500 ms) ou outros riscos de prolongamento do intervalo QT e pacientes em uso de medicamentos que não sejam betabloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio que podem potencializar a bradicardia.
• Participantes em medicamentos antiarrítmicos de classe Ia (por exemplo, quinidina, disopiramida) ou classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol), que foram associados a casos de torsades de pointes em pacientes com bradicardia não foram estudados com ozanimod.

Critérios de Exclusão para Participantes com Insuficiência Hepática (Grupos 1 e 2)

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um participante com deficiência hepática da inscrição:

• O participante tem qualquer condição médica grave (excluindo insuficiência hepática e complicações relacionadas), anormalidade laboratorial clinicamente significativa não relacionada a insuficiência hepática e complicações relacionadas ou doença psiquiátrica que impediria o participante de participar do estudo, a critério do investigador.
• O participante tem encefalopatia hepática atual com desorientação de tempo ou local, sonolência, estupor, coma, ausência de personalidade/comportamento, rigidez ou reflexos hiperativos - ou os teve dentro de 1 mês após a triagem.
• O participante planejou transplante de fígado dentro de 6 meses após a triagem ou recebeu um transplante de fígado, shunt portossistêmico intra-hepático transjugular ou procedimento de shunt portossistêmico intra-hepático transjugular.
• O participante tem histórico de alcoolismo, abuso de drogas ou vício nos 6 meses anteriores à triagem.
• O participante tem uma triagem positiva de drogas na urina, incluindo cotinina (somente não fumantes e ex-fumantes) (exceto para medicamentos prescritos, como benzodiazepínicos) na triagem ou no dia -1. O uso de tetrahidrocanabinol (conforme permitido pela lei local) não é permitido dentro de 14 dias antes do Dia 1 e durante o estudo.
• O participante tem qualquer história de colecistectomia, doença cardiovascular ou cerebrovascular clinicamente significativa.
• O participante tem ascite grave na triagem ou no dia -1.
• O participante tem carcinoma hepatocelular ou doença hepática aguda (por exemplo, causada por uma infecção ou toxicidade de drogas).
• O participante usa cronicamente ou rotineiramente mais de 2 g de acetaminofeno diariamente.

Critérios de exclusão para participantes com função hepática normal compatível (Grupo 3)

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá da inscrição um participante compatível com função hepática normal:

• O participante tem qualquer condição médica significativa ou doença psiquiátrica que impeça o participante de participar do estudo (conforme determinado pelo investigador).
• O participante tem um histórico de alcoolismo, abuso de drogas ou adição dentro de 24 meses antes da triagem.
• O participante tem um resultado de teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B e/ou anticorpo da hepatite C.
• O participante tem um teste de drogas na urina positivo (exceto para cotinina em fumantes) na Triagem ou no Dia -1.
• O participante usou qualquer medicamento sistêmico de venda livre (excluindo paracetamol até 2 g/dia e aspirina em dose baixa) dentro de 7 dias antes do Dia 1, ou qualquer medicamento sistêmico prescrito (exceto contraceptivos) dentro de 28 dias ou 5 meias -vidas, o que for mais longo, antes do Dia 1.