1. fázis, többközpontú, nyílt vizsgálat az enyhe vagy mérsékelt májkárosodásnak az ozanimod többszörös dózisú farmakokinetikájára gyakorolt ​​hatásának értékelésére

Bevételi kritériumok:

Ebben a tanulmányban a következő elfogadható születésszabályozási módszerek:

• Kombinált hormonális (ösztrogén és progesztogén tartalmú) fogamzásgátlás, amely lehet orális, intravaginális vagy transzdermális
• Csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban, amely lehet orális, injekciós vagy beültethető
• Méhen belüli eszköz vagy méhen belüli hormonfelszabadító rendszer elhelyezése
• Kétoldali petevezeték elzáródás
• Vasectomizált partner
• Teljes szexuális absztinencia

Minden résztvevő:

Az időszakos absztinencia (naptári, tüneti, posztovulációs módszerek), megvonási (coitus interruptus), csak spermicidek és laktációs amenorrhoea módszere nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

Bevonási kritériumok enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő résztvevők számára (1. és 2. csoport)

Minden enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő résztvevőnek meg kell felelnie a következő kritériumoknak, hogy részt vegyen a vizsgálatban:

• A résztvevőnek enyhe (5-6 pont) vagy közepes (7-9 pont) májkárosodása van a Child-Pugh rendszer szerint (B. függelék).
• A résztvevőt abba a Child-Pugh besorolási pontszámnak megfelelő csoportba kell beíratni, amely a legpontosabban tükrözi a legsúlyosabb májbetegség besorolását az ICF aláírását követő 6 hónapban (korábbi kórtörténet vagy PE megfigyelés alapján).
• Ha a Child-Pugh pontszámot korábban számították ki és dokumentálták az elmúlt 6 hónapban, és az súlyosabb, mint a szűréskor számított, akkor ezt a korábbi értéket kell használni a vizsgálatba való belépéshez. Ha a szűrés Child-Pugh pontszáma súlyosabb, akkor azt használják. Ha a Szűrést megelőző 6 hónapban nem számítottak pontszámot, akkor a Szűréskor kapott pontszámot kell használni. Megfelelő dokumentációt kell benyújtani az egyes résztvevők Child-Pugh pontszámának alátámasztására.
• A résztvevőnek a szűrés előtt legalább 4 hétig orvosilag stabilnak kell lennie, klinikailag elfogadható kórtörténettel (pl. nem romlik a májkárosodás klinikai tünetei, vagy nem romlik az összbilirubin vagy a protrombin idő több mint 50%-kal), PE, klinikai laboratóriumi vizsgálatok , vitális jelek és 12 elvezetéses EKG-k, amelyek összhangban vannak az alapjául szolgáló stabil májkárosodással, a vizsgáló megítélése szerint.
• Az a résztvevő, akinek a klinikailag szignifikánsnak ítélt laboratóriumi paraméterei a májkárosodás mértékének megfelelő mértéken felüli paraméterekkel rendelkeznek, akkor vehetők fel, ha a vizsgáló és az orvosi megfigyelő véleménye szerint ezek az eredmények nem befolyásolják a vizsgálatot, és nem jelentenek további biztonsági kockázatot a résztvevő számára.
• A résztvevőnek stabilnak kell lennie egyidejűleg adott gyógyszeres kezelésben és/vagy kezelési rendben (az ozanimod adagolása előtt 2 héten belül nem kezd új kezelést/gyógyszereket, vagy nem változtat az egyidejűleg adott gyógyszer(ek) adagjában vagy gyakoriságában).
• A résztvevő becsült kreatinin-clearance-ének ≥ 50 ml/percnek kell lennie a szűréskor, a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva.

Bevonási kritériumok megfelelő normál májfunkciójú résztvevők számára (3. csoport)

Minden egyező résztvevőnek meg kell felelnie a következő kritériumoknak, hogy részt vegyen a vizsgálatban:

• A résztvevő jó egészségnek örvend a múltbeli kórtörténet, PE, életjelek, EKG és klinikai laboratóriumi biztonsági vizsgálatok alapján. A klinikai laboratóriumi biztonsági vizsgálatoknak (azaz hematológiai, véralvadási, kémiai és vizeletvizsgálati) a normál határokon belül kell lenniük, vagy a vizsgáló megítélése szerint klinikailag elfogadhatónak kell lenniük.
• A résztvevőnek meg kell egyeznie az 1. és/vagy 2. csoportban szereplővel nem, életkor (± 10 év), testsúly (± 20%) és dohányzási státusz tekintetében. Egy normál májműködésű résztvevő 2 májkárosodásban szenvedő résztvevővel párosítható (egy az 1. csoportban és egy a 2. csoportban), de nem több, mint egy májkárosodásban szenvedő résztvevő ugyanabban a csoportban.

Kizárási kritériumok:

Kizárási kritériumok minden résztvevő számára

Az alábbiak bármelyikének jelenléte kizárja a résztvevőt a jelentkezésből:

• A résztvevőnek bármilyen olyan állapota van, beleértve a laboratóriumi eltérések jelenlétét, amelyek elfogadhatatlan kockázatnak teszik ki a résztvevőt, ha részt vesz a vizsgálatban.
• A résztvevőnek bármilyen olyan állapota van, amely megzavarja a vizsgálatból származó adatok értelmezésének képességét.
• A résztvevő vérnyomása ülve 90-155 Hgmm szisztolés vagy 50-95 Hgmm diasztolés a szűréskor vagy az -1. napon.
• A résztvevő ülő pulzusszáma 55-90 ütés/perc (bpm) között van a szűréskor vagy az -1. napon.
• A résztvevőnek pozitív szérumtesztje van a humán immundeficiencia vírusra (HIV) a szűréskor vagy az -1. napon.
• Résztvevő bármely aktív fertőzésben, beleértve a hepatitist.
• A résztvevő pozitív alkoholos vizelet- vagy kilégzési teszttel rendelkezik a szűréskor vagy az -1. napon.
• A résztvevő 30 napon belül vagy az eliminációs felezési idő ötszörösén (ha ismert) – attól függően, hogy melyik a hosszabb – bármilyen vizsgálati gyógyszert kapott az IP első adagja előtt.
• A résztvevő 7 napon belül fogyasztott pomelo-fajta citrusféléket vagy gyümölcslevet (beleértve a pomelót, grapefruitot, sevillai narancsot) vagy gyógynövény-kiegészítőket, beleértve az orbáncfüvet is, az IP első adagját megelőző 28 napon belül.
• A résztvevő legalább 24 órával az IP első adagja előtt nem hajlandó tartózkodni a megerőltető fizikai tevékenységektől, vagy nem hajlandó tartózkodni azoktól.
• A résztvevő perifériás vénás hozzáférése gyenge.
• A résztvevő több mint 400 ml vért adott az 1. napot megelőző 60 napon belül.
• A résztvevőnek korábban túlérzékenysége vagy allergiás reakciója volt az S1P receptor modulátorokkal szemben.

• A résztvevő a következő szisztémás gyógyszerek bármelyikét használta:

  1. A CYP3A erős inhibitorai, valamint a CYP2C8 vagy BCRP összes inhibitora (azaz ciklosporin, eltrombopag, gefitinib) 7 napon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, az 1. nap előtt, vagy
  2. A CYP3A erős induktorai és az összes CYP2C8 induktor 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, az 1. nap előtt, vagy
  3. Bármely ismert MAO-inhibitor 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik hosszabb, az 1. nap előtt. A MAO-inhibitorok példái közé tartozik, de nem kizárólagosan, a fenelzin, szelegilin, izokarboxazid, razagilin, tranilcipromin, pargilin, prokarbazin és furazolidon.
• Az a résztvevő, aki az ICF aláírásának elmúlt 6 hónapjában szívinfarktust, instabil anginát, stroke-ot, átmeneti ischaemiás rohamot, kórházi kezelést igénylő dekompenzált szívelégtelenséget vagy a New York Heart Association (NYHA) III/IV. osztályú szívelégtelenségét tapasztalta.
• Résztvevő, akinek a kórelőzménye vagy jelenléte másodfokú atrioventricularis (AV) blokk II. típusú vagy harmadik fokú AV-blokk vagy beteg sinus szindróma van, kivéve, ha a betegnek működő pacemakere van.
• Résztvevő, akinek a kórtörténetében szívmegállás, agyi érbetegség, kontrollálatlan magas vérnyomás vagy súlyos, kezeletlen alvási apnoe, visszatérő syncope vagy tüneti bradycardia szerepelt
• Résztvevő, akinek korábban jelentős a QT-szakasz megnyúlása (QTc több mint 500 msec) vagy a QT-megnyúlás egyéb kockázata, valamint a bradycardiát fokozó béta-blokkolóktól és kalciumcsatorna-blokkolóktól eltérő gyógyszereket szedő betegek.
• Az Ia osztályú (pl. kinidin, dizopiramid) vagy a III. osztályba tartozó (pl. amiodaron, szotalol) antiaritmiás gyógyszerekben résztvevőket, amelyek bradycardiában szenvedő betegeknél torsades de pointes esetekkel társultak, nem vizsgálták az ozanimoddal.

Kizárási kritériumok májkárosodásban szenvedő résztvevők számára (1. és 2. csoport)

Az alábbiak bármelyikének megléte kizárja a májkárosodott résztvevőt a beiratkozásból:

• A résztvevőnek bármilyen súlyos egészségügyi állapota van (kivéve a májkárosodást és a kapcsolódó szövődményeket), klinikailag jelentős laboratóriumi eltéréssel, amely nem kapcsolódik a májkárosodáshoz és a kapcsolódó szövődményekhez, vagy olyan pszichiátriai betegségben szenved, amely megakadályozná a vizsgálatban való részvételt a Vizsgáló belátása szerint.
• A résztvevőnek jelenleg hepatikus encephalopathiája van, idő- vagy hely-dezorientációval, aluszékonysággal, kábultsággal, kómával, nincs személyisége/viselkedése, merevsége vagy hiperaktív reflexei vannak – vagy a szűrést követő 1 hónapon belül volt ilyen.
• A résztvevő a szűrést követő 6 hónapon belül májátültetést tervezett, vagy májátültetést, transzjuguláris intrahepatikus portosisztémás shunt vagy transzjuguláris intrahepatikus portosisztémás stent söntelést kapott.
• A résztvevőnek a szűrést megelőző 6 hónapon belül alkoholizmusa, kábítószerrel való visszaélése vagy függősége volt.
• A résztvevő pozitív vizelet gyógyszerszűréssel rendelkezik, beleértve a kotinint (csak nemdohányzók és korábbi dohányosok) (kivéve a felírt gyógyszereket, mint például a benzodiazepinek) a szűréskor vagy az -1. napon. A tetrahidrokannabinol használata (a helyi törvények értelmében) nem megengedett az 1. napot megelőző 14 napon belül és a vizsgálat alatt.
• A résztvevőnek kórtörténetében cholecystectomia, klinikailag jelentős kardiovaszkuláris vagy agyi érbetegség szerepel.
• A résztvevőnek súlyos ascitesje van a szűréskor vagy az -1. napon.
• A résztvevőnek hepatocelluláris karcinómája vagy akut májbetegsége van (pl. fertőzés vagy gyógyszertoxicitás okozta).
• A résztvevő krónikusan vagy rutinszerűen több mint 2 g acetaminofent használ naponta.

Kizárási kritériumok megfelelő normál májfunkciójú résztvevőkre (3. csoport)

Az alábbiak bármelyikének jelenléte kizárja a megfelelő normál májfunkciójú résztvevőt a beiratkozásból:

• A résztvevőnek bármilyen olyan jelentős egészségügyi vagy pszichiátriai betegsége van, amely megakadályozná a vizsgálatban való részvételt (a vizsgáló által meghatározottak szerint).
• A résztvevőnek a szűrés előtti 24 hónapon belül alkoholizmusa, kábítószerrel való visszaélése vagy kiegészítése volt.
• A résztvevő pozitív teszteredményt mutat a hepatitis B felületi antigénre és/vagy a hepatitis C antitestre.
• A résztvevő vizelet drogtesztje pozitív (kivéve a dohányosok kotininszintjét) a szűrővizsgálaton vagy az -1. napon.
• A résztvevő bármilyen szisztémás, vény nélkül kapható gyógyszert (kivéve a legfeljebb 2 g/nap acetaminofent és az alacsony dózisú aszpirint) az 1. napot megelőző 7 napon belül, vagy bármilyen szisztémás vényköteles gyógyszert (kivéve a fogamzásgátlókat) 28 napon vagy féléven belül - az 1. nap előtt él, attól függően, hogy melyik a hosszabb.