Et fase 1, multicenter, åbent studie til evaluering af virkningen af ​​let eller moderat leverinsufficiens på Ozanimods farmakokinetik med flere doser

Inklusionskriterier:

Acceptable metoder til prævention i denne undersøgelse er følgende:

• Kombineret hormonel (østrogen- og gestagenholdig) prævention, som kan være oral, intravaginal eller transdermal
• Hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning, som kan være oral, injicerbar eller implanterbar
• Placering af en intrauterin enhed eller et intrauterint hormonfrigørende system
• Bilateral tubal okklusion
• Vasektomiseret partner
• Fuldstændig seksuel afholdenhed

Alle deltagere:

Periodisk abstinens (kalender, symptotermiske, post-ovulation metoder), abstinenser (coitus interruptus), kun sæddræbende midler og amenamenoré metode er ikke acceptable præventionsmetoder.

Inklusionskriterier for deltagere med let eller moderat nedsat leverfunktion (gruppe 1 og 2)

Hver deltager med let eller moderat nedsat leverfunktion skal opfylde følgende kriterier for at blive optaget i undersøgelsen:

• Deltageren har let (5 til 6 point) eller moderat (7 til 9 point) nedsat leverfunktion ifølge Child-Pugh-systemet (tillæg B).
• Deltageren skal tilmeldes den gruppe, der svarer til Child-Pugh-klassificeringsscore, der mest nøjagtigt afspejler den alvorligste leversygdomsklassifikation inden for de seneste 6 måneder efter underskrivelsen af ​​ICF (baseret på tidligere sygehistorie eller PE-observation).
• Hvis en Child-Pugh-score tidligere er blevet beregnet og dokumenteret inden for de sidste 6 måneder, og den er mere alvorlig end den, der blev beregnet ved screening, vil den tidligere værdi blive brugt til studieoptagelsesformål. Hvis Screening Child-Pugh scoren er mere alvorlig, vil den blive brugt. Hvis der ikke blev beregnet nogen score inden for de 6 måneder forud for screeningen, vil scoren opnået ved screeningen blive brugt. Der skal forelægges tilstrækkelig dokumentation for at underbygge den Child-Pugh-score, der er tildelt hver deltager.
• Deltageren skal være medicinsk stabil i mindst 4 uger før screening med klinisk acceptabel sygehistorie (f.eks. ingen forværring af kliniske tegn på nedsat leverfunktion eller ingen forværring af total bilirubin- eller protrombintid med mere end 50%), PE, kliniske laboratorietests , vitale tegn og 12-aflednings-EKG'er i overensstemmelse med den underliggende stabile leverinsufficiens, som vurderet af investigator.
• Deltager med laboratorieparametre, der anses for at være klinisk signifikante ud over dem, der stemmer overens med deres grad af leverinsufficiens, kan inkluderes, hvis disse fund efter investigator og medicinsk monitor ikke vil interferere med undersøgelsen eller indføre yderligere sikkerhedsrisiko for deltageren.
• Deltageren skal være stabil på en samtidig medicinering og/eller behandlingsregime (defineret som ikke påbegyndelse af en ny behandling/medicin(er) eller en ændring i doseringen eller hyppigheden af ​​den samtidige medicin(er) inden for 2 uger før dosering med ozanimod).
• Deltageren skal have estimeret kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved screening som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen.

Inklusionskriterier for matchede normale leverfunktionsdeltagere (gruppe 3)

Hver matchet deltager skal opfylde følgende kriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

• Deltageren er ved godt helbred som bestemt af tidligere sygehistorie, PE, vitale tegn, EKG og kliniske laboratoriesikkerhedstests. Kliniske laboratoriesikkerhedstests (dvs. hæmatologi, koagulation, kemi og urinanalyse) skal være inden for normale grænser eller klinisk acceptable som vurderet af investigator.
• Deltageren skal matche en deltager i gruppe 1 og/eller 2 med hensyn til køn, alder (± 10 år), vægt (± 20%) og rygestatus. Én normal leverfunktionsdeltager kan matches til 2 leverinsufficiens deltagere (én i gruppe 1 og én i gruppe 2), men ikke mere end én leverinsufficiens deltager i samme gruppe.

Ekskluderingskriterier:

Eksklusionskriterier for alle deltagere

Tilstedeværelsen af ​​et af følgende vil udelukke en deltager fra tilmelding:

• Deltageren har en hvilken som helst tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter deltageren i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen.
• Deltageren har en hvilken som helst tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
• Deltageren har et siddende blodtryk uden for 90 til 155 mmHg systolisk eller 50 til 95 mmHg diastolisk ved screening eller dag -1.
• Deltageren har en siddende puls uden for 55 til 90 slag i minuttet (bpm) ved screening eller dag -1.
• Deltageren har en positiv serumtest for human immundefektvirus (HIV) ved screening eller dag -1.
• Deltager med enhver aktiv infektion, herunder hepatitis.
• Deltageren har en positiv alkoholurin- eller udåndingstest ved screening eller dag -1.
• Deltageren har modtaget ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 gange eliminationshalveringstiden (hvis kendt), alt efter hvad der er længst, før den første dosis af IP.
• Deltageren har indtaget citrusfrugter eller juice af pomelosort (inklusive pomelo, grapefrugt, Sevilla-appelsiner) inden for 7 dage før den første dosis IP eller urtetilskud inklusive perikon inden for 28 dage før den første dosis IP.
• Deltageren fejler eller er uvillig til at afholde sig fra anstrengende fysiske aktiviteter i mindst 24 timer før den første dosis af IP.
• Deltageren har dårlig perifer venøs adgang.
• Deltageren har doneret mere end 400 ml blod inden for 60 dage før dag 1.
• Deltageren har tidligere haft overfølsomhed eller allergisk reaktion over for S1P-receptormodulatorer.

• Deltageren har brugt nogen af ​​følgende systemiske lægemidler:

  1. Stærke hæmmere af CYP3A og alle hæmmere af CYP2C8 eller BCRP (dvs. cyclosporin, eltrombopag, gefitinib) inden for 7 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før dag 1, eller
  2. Stærke inducere af CYP3A og alle inducere af CYP2C8 inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før dag 1, eller
  3. Enhver kendt MAO-hæmmer inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere, før dag 1. Eksempler på MAO-hæmmere omfatter, men er ikke begrænset til, phenelzin, selegilin, isocarboxazid, rasagilin, tranylcypromin, pargylin, procarbazin og furazolidon.
• Deltager, som inden for de sidste 6 måneder efter underskrivelsen af ​​ICF har oplevet myokardieinfarkt, ustabil angina, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, dekompenseret hjertesvigt, der kræver hospitalsindlæggelse eller New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV hjertesvigt.
• Deltager med anamnese eller tilstedeværelse af andengrads atrioventrikulær (AV) blok Type II eller tredjegrads AV-blok eller syg sinus syndrom, medmindre patienten har en fungerende pacemaker.
• Deltager med hjertestop, cerebrovaskulær sygdom, ukontrolleret hypertension eller svær ubehandlet søvnapnø, historie med tilbagevendende synkope eller symptomatisk bradykardi
• Deltager med allerede eksisterende signifikant QT-intervalforlængelse (QTc større end 500 msek) eller andre risici for QT-forlængelse, og patienter på andre lægemidler end betablokkere og calciumkanalblokkere, som kan forstærke bradykardi.
• Deltager på klasse Ia (f.eks. quinidin, disopyramid) eller klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol) antiarytmika, som har været forbundet med tilfælde af torsades de pointes hos patienter med bradykardi, er ikke blevet undersøgt med ozanimod.

Eksklusionskriterier for deltagere med nedsat leverfunktion (gruppe 1 og 2)

Tilstedeværelsen af ​​et eller flere af følgende vil udelukke en leversvigt deltager fra tilmelding:

• Deltageren har en hvilken som helst alvorlig medicinsk tilstand (eksklusive leverinsufficiens og relaterede komplikationer), klinisk signifikant laboratorieabnormitet, der ikke er relateret til leverinsufficiens og relaterede komplikationer, eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre deltageren i at deltage i undersøgelsen efter Investigators skøn.
• Deltageren har aktuel hepatisk encefalopati med tids- eller sted-desorientering, somnolens, stupor, koma, ingen personlighed/adfærd, rigiditet eller hyperaktive reflekser - eller har haft sådan inden for 1 måned efter screening.
• Deltageren har planlagt levertransplantation inden for 6 måneder efter screening eller har modtaget en levertransplantation, transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt eller transjugulær intrahepatisk portosystemisk stent-shunting.
• Deltageren har en historie med alkoholisme, stofmisbrug eller afhængighed inden for 6 måneder før screening.
• Deltageren har en positiv urinmedicinsk screening inklusive cotinin (kun ikke-rygere og tidligere rygere) (undtagen ordineret medicin såsom benzodiazepiner) ved screening eller dag -1. Brug af tetrahydrocannabinol (som tilladt af lokal lovgivning) er ikke tilladt inden for 14 dage før dag 1 og under undersøgelsen.
• Deltageren har en historie med kolecystektomi, klinisk signifikant kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom.
• Deltageren har svær ascites ved screening eller dag -1.
• Deltageren har hepatocellulært karcinom eller akut leversygdom (f.eks. forårsaget af en infektion eller lægemiddeltoksicitet).
• Deltageren bruger kronisk eller rutinemæssigt mere end 2 g acetaminophen dagligt.

Eksklusionskriterier for matchede normale leverfunktionsdeltagere (gruppe 3)

Tilstedeværelsen af ​​et af følgende vil udelukke en matchet normal leverfunktionsdeltager fra tilmelding:

• Deltageren har en væsentlig medicinsk tilstand eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre deltageren i at deltage i undersøgelsen (som bestemt af investigator).
• Deltageren har en historie med alkoholisme, stofmisbrug eller tilføjelse inden for 24 måneder før screening.
• Deltageren har et positivt testresultat for hepatitis B overfladeantigen og/eller hepatitis C antistof.
• Deltageren har en positiv urinstoftest (bortset fra cotinin hos rygere) ved screening eller dag -1.
• Deltageren har brugt systemisk håndkøbsmedicin (undtagen acetaminophen op til 2 g/dag og lavdosis aspirin) inden for 7 dage før dag 1, eller enhver systemisk receptpligtig medicin (undtagen præventionsmidler) inden for 28 dage eller 5-halvdel. - lever, alt efter hvad der er længst, før dag 1.