Fáze 1, multicentrická, otevřená studie k vyhodnocení účinku mírného nebo středního poškození jater na farmakokinetiku ozanimodu po více dávkách

Kritéria pro zařazení:

Přijatelné metody antikoncepce v této studii jsou následující:

• Kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a gestagen), která může být perorální, intravaginální nebo transdermální
• Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace, která může být perorální, injekční nebo implantovatelná
• Umístění nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému uvolňujícího hormony
• Oboustranná okluze vejcovodů
• Partner po vasektomii
• Úplná sexuální abstinence

Všichni účastníci:

Periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody), vysazení (coitus interruptus), pouze spermicidy a metoda laktační amenorey nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria začlenění pro účastníky s mírným nebo středně těžkým poškozením jater (skupiny 1 a 2)

Každý účastník s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater musí splňovat následující kritéria, aby byl zařazen do studie:

• Účastník má mírné (5 až 6 bodů) nebo středně těžké (7 až 9 bodů) jaterní poškození podle Child-Pughova systému (příloha B).
• Účastník by měl být zařazen do skupiny odpovídající klasifikačnímu skóre Child-Pugh, které nejpřesněji odráží klasifikaci nejzávažnějšího onemocnění jater během posledních 6 měsíců od podepsání ICF (na základě předchozí anamnézy nebo pozorování PE).
• Pokud bylo Child-Pugh skóre dříve vypočteno a zdokumentováno v posledních 6 měsících a je závažnější než skóre vypočtené při screeningu, bude pro účely vstupu do studie použita tato předchozí hodnota. Pokud je Screening Child-Pugh skóre závažnější, bude použito. Pokud během 6 měsíců před screeningem nebylo vypočítáno žádné skóre, bude použito skóre získané při screeningu. Měla by být poskytnuta odpovídající dokumentace, která doloží Child-Pugh skóre přidělené každému účastníkovi.
• Účastník musí být před screeningem zdravotně stabilní alespoň 4 týdny s klinicky přijatelnou anamnézou (např. žádné zhoršení klinických příznaků jaterního poškození nebo žádné zhoršení celkového bilirubinu nebo protrombinového času o více než 50 %), PE, klinické laboratorní testy , vitální funkce a 12svodové EKG konzistentní se základním stavem stabilního poškození jater, jak posoudil zkoušející.
• Účastník s laboratorními parametry, které jsou považovány za klinicky významné nad rámec těch, které odpovídají jejich stupni jaterního poškození, může být zahrnut, pokud podle názoru zkoušejícího a lékařského monitoru tato zjištění nebudou ovlivňovat studii nebo nepředstavují pro účastníka další bezpečnostní riziko.
• Účastník musí být stabilní na souběžné medikaci a/nebo léčebném režimu (definovaném jako nezahájení nové léčby/léků nebo změna dávkování či frekvence souběžné medikace během 2 týdnů před podáním ozanimodu).
• Účastník musí mít při screeningu odhadovanou clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, jak je vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce.

Kritéria pro zařazení pro účastníky s normální funkcí jater (skupina 3)

Každý odpovídající účastník musí splňovat následující kritéria, aby se mohl zapsat do studie:

• Účastník je v dobrém zdravotním stavu, jak bylo zjištěno na základě anamnézy, PE, vitálních funkcí, EKG a klinických laboratorních testů bezpečnosti. Klinické laboratorní testy bezpečnosti (tj. hematologie, koagulace, chemie a analýza moči) musí být v normálních mezích nebo klinicky přijatelné podle posouzení zkoušejícího.
• Účastník se musí shodovat s účastníkem ve skupinách 1 a/nebo 2, pokud jde o pohlaví, věk (± 10 let), hmotnost (± 20 %) a kouření. Jeden účastník s normální funkcí jater může být přiřazen ke 2 účastníkům s poruchou funkce jater (jeden ve skupině 1 a jeden ve skupině 2), ale ne více než jeden účastník s poruchou funkce jater ve stejné skupině.

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení pro všechny účastníky

Přítomnost kterékoli z následujících položek vyloučí účastníka z registrace:

• Účastník má jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, které ho vystavují nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil.
• Účastník má jakoukoli podmínku, která ztěžuje schopnost interpretovat data ze studie.
• Účastník má krevní tlak vsedě mimo 90 až 155 mmHg systolický nebo 50 až 95 mmHg diastolický při screeningu nebo v den -1.
• Účastník má tepovou frekvenci v sedě mimo 55 až 90 tepů za minutu (bpm) při screeningu nebo v den -1.
• Účastník má pozitivní sérový test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu nebo v den -1.
• Účastník s jakoukoli aktivní infekcí včetně hepatitidy.
• Účastník má pozitivní test na alkohol v moči nebo dechové zkoušce při Screeningu nebo Dni -1.
• Účastník dostal jakýkoli hodnocený lék během 30 dnů nebo 5násobku eliminačního poločasu (pokud je znám), podle toho, co je delší, před první dávkou IP.
• Účastník zkonzumoval citrusové plody nebo šťávu z odrůdy pomelo (včetně pomela, grapefruitu, sevillských pomerančů) během 7 dnů před první dávkou IP nebo bylinné doplňky včetně třezalky tečkované během 28 dnů před první dávkou IP.
• Účastník selže nebo není ochoten zdržet se namáhavých fyzických aktivit alespoň 24 hodin před první dávkou IP.
• Účastník má špatný periferní žilní přístup.
• Účastník daroval více než 400 ml krve během 60 dnů před 1. dnem.
• Účastník má v anamnéze přecitlivělost nebo alergickou reakci na modulátory receptoru S1P.

• Účastník užíval některý z následujících systémových léků:

  1. Silné inhibitory CYP3A a všechny inhibitory CYP2C8 nebo BCRP (tj. cyklosporin, eltrombopag, gefitinib) během 7 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před 1. dnem nebo
  2. Silné induktory CYP3A a všechny induktory CYP2C8 během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před 1. dnem nebo
  3. Jakékoli známé inhibitory MAO během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před 1. dnem. Příklady inhibitorů MAO zahrnují, ale nejsou omezeny na fenelzin, selegilin, isokarboxazid, rasagilin, tranylcypromin, pargylin, prokarbazin a furazolidon.
• Účastník, který v posledních 6 měsících od podpisu ICF prodělal infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris, mrtvici, tranzitorní ischemický záchvat, dekompenzované srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo srdeční selhání třídy III/IV podle New York Heart Association (NYHA).
• Účastník s anamnézou nebo přítomností atrioventrikulární (AV) blokády druhého stupně typu II nebo AV blokády třetího stupně nebo syndromu nemocného sinu, pokud pacient nemá funkční kardiostimulátor.
• Účastník s anamnézou zástavy srdce, cerebrovaskulárního onemocnění, nekontrolované hypertenze nebo těžké neléčené spánkové apnoe, anamnézy rekurentní synkopy nebo symptomatické bradykardie
• Účastník s již existujícím významným prodloužením QT intervalu (QTc větší než 500 ms) nebo jinými riziky prodloužení QT a pacienti užívající jiné léčivé přípravky než beta-blokátory a blokátory kalciových kanálů, které mohou potencovat bradykardii.
• Účastník antiarytmik třídy Ia (např. chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol), které byly spojovány s případy torsades de pointes u pacientů s bradykardií, nebyl s ozanimodem studován.

Kritéria vyloučení pro účastníky s poruchou funkce jater (skupiny 1 a 2)

Přítomnost některé z následujících skutečností vyloučí účastníka s poškozením jater ze zápisu:

• Účastník má jakýkoli vážný zdravotní stav (s výjimkou jaterního poškození a souvisejících komplikací), klinicky významnou laboratorní abnormalitu nesouvisející s jaterním poškozením a souvisejícími komplikacemi nebo psychiatrické onemocnění, které by účastníkovi bránilo v účasti ve studii podle uvážení zkoušejícího.
• Účastník má současnou jaterní encefalopatii s časovou nebo místní dezorientací, ospalostí, strnulostí, kómatem, žádnou osobností/chováním, rigiditou nebo hyperaktivními reflexy – nebo takové měl do 1 měsíce od screeningu.
• Účastník plánoval transplantaci jater do 6 měsíců od Screeningu nebo podstoupil transplantaci jater, transjugulární intrahepatální portosystémový zkrat nebo transjugulární intrahepatální portosystémový stent shunting.
• Účastník měl v anamnéze alkoholismus, zneužívání drog nebo závislost během 6 měsíců před screeningem.
• Účastník má pozitivní test na přítomnost drog v moči včetně kotininu (pouze nekuřáci a bývalí kuřáci) (kromě předepsaných léků, jako jsou benzodiazepiny) na screeningu nebo v den -1. Použití tetrahydrokanabinolu (jak je povoleno místními zákony) není povoleno během 14 dnů před 1. dnem a během studie.
• Účastník má v anamnéze cholecystektomii, klinicky významné kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění.
• Účastník má těžký ascites při screeningu nebo v den -1.
• Účastník má hepatocelulární karcinom nebo akutní onemocnění jater (např. způsobené infekcí nebo toxicitou léků).
• Účastník chronicky nebo běžně užívá více než 2 g acetaminofenu denně.

Kritéria vyloučení pro účastníky s normální funkcí jater (skupina 3)

Přítomnost kterékoli z následujících skutečností vyloučí účastníka s odpovídající normální funkcí jater ze zápisu:

• Účastník má jakýkoli závažný zdravotní stav nebo psychiatrické onemocnění, které by účastníkovi bránilo v účasti ve studii (jak určí zkoušející).
• Účastník měl v anamnéze alkoholismus, zneužívání drog nebo drogovou závislost během 24 měsíců před screeningem.
• Účastník má pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B a/nebo protilátky proti hepatitidě C.
• Účastník má pozitivní test na přítomnost drog v moči (kromě kotininu u kuřáků) na screeningu nebo v den -1.
• Účastník užil jakýkoli systémový volně prodejný lék (kromě acetaminofenu až do 2 g/den a nízké dávky aspirinu) během 7 dnů před 1. dnem nebo jakýkoli systémový lék na předpis (kromě antikoncepce) během 28 dnů nebo 5-ti půl. -Žije, podle toho, co je delší, před 1. dnem.