Een fase 1, multicenter, open-label onderzoek om het effect van milde of matige leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van meervoudige doses van Ozanimod te evalueren

Inclusiecriteria:

Aanvaardbare anticonceptiemethoden in dit onderzoek zijn de volgende:

• Gecombineerde hormonale (oestrogeen- en progestageenbevattende) anticonceptie, die oraal, intravaginaal of transdermaal kan zijn
• Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie, die oraal, injecteerbaar of implanteerbaar kan zijn
• Plaatsing van een spiraaltje of intra-uterien hormoonafgevend systeem
• Bilaterale occlusie van de eileiders
• Gesteriliseerde partner
• Volledige seksuele onthouding

Alle deelnemers:

Periodieke onthouding (kalender-, symptothermische, post-ovulatiemethoden), onthouding (coïtus interruptus), alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe-methode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Inclusiecriteria voor deelnemers met milde of matige leverfunctiestoornis (Groep 1 en 2)

Elke deelnemer met een lichte of matige leverfunctiestoornis moet aan de volgende criteria voldoen om aan het onderzoek deel te nemen:

• De deelnemer heeft een lichte (5 tot 6 punten) of matige (7 tot 9 punten) leverfunctiestoornis volgens het Child-Pugh-systeem (bijlage B).
• De deelnemer moet worden ingeschreven in de groep die overeenkomt met de Child-Pugh-classificatiescore die het meest nauwkeurig de classificatie van de meest ernstige leverziekte weergeeft in de afgelopen 6 maanden na ondertekening van de ICF (gebaseerd op medische voorgeschiedenis of PE-observatie).
• Als er eerder een Child-Pugh-score is berekend en gedocumenteerd in de afgelopen 6 maanden, en deze is ernstiger dan de score die bij de screening is berekend, dan wordt die eerdere waarde gebruikt voor deelname aan het onderzoek. Als de Screening Child-Pugh-score ernstiger is, wordt deze gebruikt. Als er in de 6 maanden voorafgaand aan de Screening geen score is berekend, wordt de score die bij de Screening is behaald, gehanteerd. Er moet voldoende documentatie worden verstrekt om de aan elke deelnemer toegekende Child-Pugh-score te onderbouwen.
• De deelnemer moet medisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken vóór de screening met een klinisch aanvaardbare medische geschiedenis (bijv. geen verslechtering van klinische tekenen van leverfunctiestoornis, of geen verslechtering van de totale bilirubine- of protrombinetijd met meer dan 50%), PE, klinische laboratoriumtests , vitale functies en 12-afleidingen ECG's consistent met de onderliggende stabiele leverfunctiestoornis, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Deelnemers met laboratoriumparameters die als klinisch significant worden beschouwd buiten de parameters die overeenkomen met hun mate van leverfunctiestoornis, kunnen worden opgenomen als, naar de mening van de onderzoeker en medische monitor, deze bevindingen het onderzoek niet zullen verstoren of een extra veiligheidsrisico voor de deelnemer zullen opleveren.
• De deelnemer moet stabiel zijn op een gelijktijdige medicatie en/of behandelingsregime (gedefinieerd als het niet beginnen met een nieuwe behandeling/medicatie(s) of een verandering in de dosering of frequentie van de gelijktijdige medicatie(s) binnen 2 weken vóór de dosering met ozanimod).
• De deelnemer moet een geschatte creatinineklaring van ≥ 50 ml/min hebben bij de screening, zoals berekend met de formule van Cockcroft-Gault.

Opnamecriteria voor gematchte deelnemers met een normale leverfunctie (groep 3)

Elke gematchte deelnemer moet aan de volgende criteria voldoen om in het onderzoek te worden opgenomen:

• Deelnemer verkeert in goede gezondheid zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, PE, vitale functies, ECG en klinische laboratoriumveiligheidstests. Klinische laboratoriumveiligheidstests (dwz hematologie, coagulatie, chemie en urineonderzoek) moeten binnen normale grenzen of klinisch aanvaardbaar zijn, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Deelnemer dient qua geslacht, leeftijd (± 10 jaar), gewicht (± 20%) en rookstatus te passen bij een deelnemer uit groep 1 en/of 2. Eén deelnemer met een normale leverfunctie kan worden gekoppeld aan twee deelnemers met een leverfunctiestoornis (één in groep 1 en één in groep 2), maar niet meer dan één deelnemer met een leverfunctiestoornis in dezelfde groep.

Uitsluitingscriteria:

Uitsluitingscriteria voor alle deelnemers

De aanwezigheid van een van de volgende zaken sluit een deelnemer uit van inschrijving:

• Deelnemer heeft een aandoening, waaronder de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de deelnemer een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen.
• Deelnemer heeft een aandoening die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren vertroebelt.
• Deelnemer heeft een zittende bloeddruk buiten 90 tot 155 mmHg systolisch of 50 tot 95 mmHg diastolisch op Screening of Dag -1.
• Deelnemer heeft een zittende hartslag buiten 55 tot 90 slagen per minuut (bpm) bij screening of dag -1.
• Deelnemer heeft een positieve serumtest voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv) op screening of dag -1.
• Deelnemer met een actieve infectie inclusief hepatitis.
• Deelnemer heeft een positieve alcohol urine- of ademtest op Screening of Dag -1.
• De deelnemer heeft een onderzoeksgeneesmiddel gekregen binnen 30 dagen of 5 keer de eliminatiehalfwaardetijd (indien bekend), afhankelijk van wat het langst is, voorafgaand aan de eerste dosis IP.
• Deelnemer heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP of kruidensupplementen inclusief sint-janskruid binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP pomelo-variëteit citrusvruchten of sap (inclusief pomelo, grapefruit, Sevilla-sinaasappelen) geconsumeerd.
• Deelnemer faalt of is niet bereid zich te onthouden van inspannende fysieke activiteiten gedurende ten minste 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis IP.
• Deelnemer heeft een slechte perifere veneuze toegang.
• Deelnemer heeft binnen 60 dagen voorafgaand aan dag 1 meer dan 400 ml bloed gedoneerd.
• Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid of allergische reactie op S1P-receptormodulatoren.

• Deelnemer heeft een van de volgende systemische medicijnen gebruikt:

  1. Sterke remmers van CYP3A en alle remmers van CYP2C8 of BCRP (dwz ciclosporine, eltrombopag, gefitinib) binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, vóór dag 1, of
  2. Sterke inductoren van CYP3A en alle inductoren van CYP2C8 binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan Dag 1, of
  3. Alle bekende MAO-remmers binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan dag 1. Voorbeelden van MAO-remmers zijn onder meer fenelzine, selegiline, isocarboxazid, rasagiline, tranylcypromine, pargyline, procarbazine en furazolidon.
• Deelnemer die in de laatste 6 maanden na ondertekening van de ICF een myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, gedecompenseerd hartfalen waarvoor ziekenhuisopname nodig was of New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV hartfalen doormaakte.
• Deelnemer met een voorgeschiedenis of aanwezigheid van tweedegraads atrioventriculair (AV) blok type II of derdegraads AV-blok of zieke-sinussyndroom, tenzij de patiënt een functionerende pacemaker heeft.
• Deelnemer met een voorgeschiedenis van hartstilstand, cerebrovasculaire aandoeningen, ongecontroleerde hypertensie of ernstige onbehandelde slaapapneu, voorgeschiedenis van terugkerende syncope of symptomatische bradycardie
• Deelnemer met reeds bestaande significante verlenging van het QT-interval (QTc langer dan 500 msec) of andere risico's voor QT-verlenging, en patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken dan bètablokkers en calciumantagonisten die bradycardie kunnen versterken.
• Deelnemers aan klasse Ia (bijv. kinidine, disopyramide) of klasse III (bijv. amiodaron, sotalol) antiaritmica, die in verband zijn gebracht met gevallen van torsades de pointes bij patiënten met bradycardie, zijn niet onderzocht met ozanimod.

Uitsluitingscriteria voor deelnemers met leverinsufficiëntie (groep 1 en 2)

De aanwezigheid van een van de volgende zal een deelnemer met een leverfunctiestoornis uitsluiten van inschrijving:

• Deelnemer heeft een ernstige medische aandoening (exclusief leverfunctiestoornis en gerelateerde complicaties), klinisch significante laboratoriumafwijkingen die geen verband houden met leverfunctiestoornis en gerelateerde complicaties, of psychiatrische ziekte die de deelnemer ervan zou weerhouden deel te nemen aan het onderzoek naar goeddunken van de onderzoeker.
• Deelnemer heeft actuele hepatische encefalopathie met tijd- of plaatsdesoriëntatie, slaperigheid, stupor, coma, geen persoonlijkheid/gedrag, rigiditeit of hyperactieve reflexen - of heeft dit gehad binnen 1 maand na screening.
• Deelnemer heeft een levertransplantatie gepland binnen 6 maanden na screening of heeft een levertransplantatie, transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt of transjugulaire intrahepatische portosystemische stent-shuntprocedure ondergaan.
• Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van alcoholisme, drugsmisbruik of verslaving binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Deelnemer heeft een positieve urinedrugscreening inclusief cotinine (alleen niet-rokers en voormalige rokers) (behalve voorgeschreven medicijnen zoals benzodiazepines) op Screening of Dag -1. Het gebruik van tetrahydrocannabinol (zoals toegestaan ​​door de lokale wetgeving) is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 en tijdens het onderzoek.
• Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van cholecystectomie, klinisch significante cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekte.
• Deelnemer heeft ernstige ascites bij screening of dag -1.
• Deelnemer heeft hepatocellulair carcinoom of acute leverziekte (bijv. veroorzaakt door een infectie of medicijntoxiciteit).
• Deelnemer gebruikt chronisch of routinematig dagelijks meer dan 2 g paracetamol.

Uitsluitingscriteria voor gematchte deelnemers met een normale leverfunctie (groep 3)

De aanwezigheid van een van de volgende zaken sluit een deelnemer met een overeenkomende normale leverfunctie uit van inschrijving:

• Deelnemer heeft een significante medische aandoening of psychiatrische ziekte waardoor de deelnemer niet aan het onderzoek kan deelnemen (zoals bepaald door de onderzoeker).
• Deelnemer heeft een geschiedenis van alcoholisme, drugsmisbruik of toevoeging binnen 24 maanden voorafgaand aan de screening.
• Deelnemer heeft een positieve testuitslag voor hepatitis B-oppervlakteantigeen en/of hepatitis C-antistof.
• Deelnemer heeft een positieve drugstest in de urine (behalve cotinine bij rokers) op screening of dag -1.
• Deelnemer heeft systemische vrij verkrijgbare medicatie (met uitzondering van paracetamol tot 2 g/dag en lage dosis aspirine) gebruikt binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1, of systemische voorgeschreven medicatie (behalve voorbehoedsmiddelen) binnen 28 dagen of 5-half - leeft, afhankelijk van welke langer is, vóór dag 1.