T細胞リンパ腫に対するドキソルビシン、CC-(486) (5-アザシチジン)、ロミデプシン、デュベリシブ (hARD)

-選択基準:

1. -新たに診断された（コホート2）または再発/難治性（コホート1および3）のT細胞リンパ腫（TCL）の患者は、次のように定義されています（2016 WHO分類による）：

   • 成人T細胞白血病・リンパ腫
   • 節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型
   • 腸疾患関連T細胞リンパ腫
   • 単形上皮栄養性腸管 T 細胞リンパ腫
   • 肝脾T細胞リンパ腫
   • 皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫
   • 末梢性T細胞リンパ腫、NOS
   • 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫
   • 濾胞性T細胞リンパ腫
   • TFH表現型を伴う結節性末梢性T細胞リンパ腫
   • 未分化大細胞型リンパ腫、ALK+およびALK-（ブレンツキシマブ ベドチンを含む全身療法を少なくとも1回行った後に再発/難治性の場合のみ）
   • 乳房インプラント関連の未分化大細胞型リンパ腫 注：再発患者の場合、前治療には同種幹細胞移植が含まれる
2. 初期診断または再発による PTCL は、組織学的または細胞学的に証明され、診断が NCI の病理学研究所によって確認されなければなりません。
3. フローサイトメトリーで検出可能な循環リンパ腫細胞がない患者の場合、登録時にホルマリン固定組織ブロックまたは 15 枚の腫瘍サンプル (アーカイブまたは新鮮) のスライドを用意して、相関研究を実施できるようにする必要があります。 注:循環悪性細胞のない患者は、以前の組織または適切なアーカイブ組織が利用できない場合(つまり、登録後および治療前)、腫瘍生検を受けることをいとわない必要があります。
4. 疾患は、RECIL 2017 基準によって少なくとも 1 つの測定可能な病変で、または末梢血フローサイトメトリーで検出可能な異常なクローン T 細胞集団で測定可能でなければなりません。
5. 年齢>=18歳
6. ECOGのパフォーマンスステータス
7. -心エコー検査によって決定される制度的パラメーター内のLVEF。
8. DLCO/VA 調整済み、FEV1 >= 基準の 50%。

9. 以下に定義する適切な臓器および骨髄機能：

   絶対好中球数 >= 1,000/mcL

   血小板 >= 75,000/mcL

   ヘモグロビン >= 9 g/dL (輸血状態に関係なく)

   総ビリルビン

   AST(SGOT)/ALT(SGPT)

   クレアチニンクリアランス >= 60 mL/分/1.73 臨床検査室で eGRF を使用して計算された m^2

10. 出産の可能性がある女性（WCBP）の場合：血清陰性

    注: WCBP は、外科的不妊手術を受けていない性的に成熟した女性、または 55 歳以上の女性の場合、少なくとも 12 か月連続して自然に閉経していない女性として定義されます)。

11. -生殖能力のある男性および女性の参加者（つまり、外科的に無菌ではない、または閉経後ではない女性の被験者）は、研究治療の期間中およびデュベリシブの最後の投与から3か月間、非常に効果的な避妊方法を使用する意思がある必要があります。 /またはロミデプシンと、ドキソルビシンの最終投与後 6 か月のいずれか長い方。
12. 同種HSCTを受けた患者の場合、登録前に最低100日経過している必要があります。 -患者は、登録前に少なくとも4週間、GVHDの予防のために免疫抑制薬を服用していなければなりません。
13. -被験者の理解能力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲。

除外基準:

1. -他の治験薬を受けている患者。
2. 即時の細胞減少が必要な患者。
3. -治療開始前4週間以内の化学療法またはモノクローナル抗体療法（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）; 2週間以内の低分子または放射線療法。
4. 以前の生涯ドキソルビシン療法 >= 400 mg/m^2。
5. 心臓を含む領域を伴う胸部への以前の放射線療法。
6. -治療開始前4週間以内の大手術
7. -治療開始前2年以内の結核治療歴
8. -治療開始前6週間以内の生または弱毒生ワクチンの投与、または治療開始前2週間以内のmRNAおよびアデノウイルスベースのワクチンの投与
9. -計画されたすべての治験薬（デュベリシブ、ロミデプシン、およびCC-486（5-アザシチジン））をすべて受け取った患者 TCLの以前の治療中の任意の時点。 3 つの薬剤の 1 つまたは 2 つを (単独または組み合わせて) 投与された患者は、引き続き適格です。
10. -過去5年以内に標的悪性腫瘍以外の以前の悪性疾患を患った患者皮膚の基底または扁平上皮癌または子宮頸部上皮内癌を除く。
11. -デュベリシブの初回投与から12週間以内の急性または慢性移植片対宿主病（GVHD）の全身治療
12. コホート 1 (用量漸増) のみ: グレード 3/4 GVHD の病歴
13. -アクティブな急性または慢性GVHDの患者
14. -任意の重症度および/または重度の肺機能障害の間質性肺疾患の病歴または併発状態。 肺機能検査（PFT）はスクリーニング時に評価されます。
15. -薬物誘発性大腸炎または薬物誘発性肺炎の既往歴。
16. -慢性肝疾患または静脈閉塞性疾患の病歴
17. -デュベリシブ、ロミデプシンまたはマンニトールおよびCC-486（5-アザシチジン）と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応または既知または疑われる過敏症の病歴。
18. -1日1回、プレドニゾン20 mg（または同等物）を超える用量の全身ステロイドによる進行中の治療

19. -検出可能なCMVまたはEBVウイルス量を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患の患者、および全身療法を必要とする進行中または活動性の細菌、真菌、またはウイルス感染。

    • ヒト免疫不全ウイルス (HIV) に感染した患者で、効果的な抗レトロウイルス療法を受けており、6 か月以内にウイルス量が検出されない患者は、この試験に適格です。
    • 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある患者では、HBV ウイルス量が検出されず、必要に応じて抑制療法を受けている必要があります。
    • C型肝炎ウイルス（HCV）感染の既往歴のある患者は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在治療中のHCV感染患者の場合、HCVウイルス量が検出されない場合は適格です。
    • -抗菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス薬の予防を受けている被験者。
20. -炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎）、セリアック病（すなわち、スプルー）、以前の胃切除術または上腸除去の病歴、または吸収、分布、代謝または排泄を妨げるその他の胃腸障害または欠陥治験薬、および/または被験者の胃腸毒性のリスク増加の素因となる。
21. -臨床的に重要な（すなわち、アクティブな）心血管疾患：脳血管障害/脳卒中（登録前<6か月）、心筋梗塞（登録前<6か月）、不安定狭心症、うっ血性心不全（> =ニューヨーク心臓協会分類クラスII)、先天性 QT 延長症候群、または 2 度房室 (AV) ブロック タイプ II、3 度房室ブロック、または徐脈 (心室レートが 50 拍/分未満) を含むその他の深刻な不整脈。
22. -以前の治療またはその他の原因による肥大型心肥大または拘束性心筋症。
23. -制御されていない高血圧、すなわち、スクリーニング時の血圧（BP）> = 160/95;投薬によって高血圧の病歴がコントロールされている患者は、安定した用量（少なくとも 1 か月間）を使用し、他のすべての選択基準を満たしている必要があります。
24. -スクリーニング中の3回の平均ベースラインQTcF間隔> = 480ミリ秒
25. 有意な QT 延長をもたらす薬剤を服用している患者注：これらの薬剤の使用後、ロミデプシンの投与前に 5 半減期のウォッシュアウト期間が経過している必要があります。
26. -治療開始前2週間以内のリファンピンおよび他の強力なCYP3A4阻害剤および誘導剤の併用。
27. ニューモシスチス、単純ヘルペスウイルス（HSV）、または帯状疱疹（VZV）の予防治療を受けられない。
28. 最近（過去1年以内）または積極的な自殺念慮または行動などの精神医学的状態を含む、その他の深刻な急性または慢性の病状;または研究参加または研究治療管理に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性がある実験室の異常であり、研究者の判断で、患者をこの研究への参加に不適切にする
29. 妊娠中または授乳中の女性。 注: 妊娠中の女性は、動物の調査結果とその作用機序に基づいて、デュベリシブを妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があるため、この研究から除外されます。 動物の繁殖研究では、器官形成期の妊娠中のラットおよびウサギへのデュベリシブの投与は、胚・胎児死亡率を含む有害な発達転帰を引き起こしました。 デュベリシブによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がデュベリシブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります。