T 세포 림프종에 대한 독소루비신, CC-(486)(5-아자시티딘), 로미뎁신 및 듀벨리십(hARD)
T 세포 림프종에 대한 독소루비신, CC-486(5-아자시티딘), 로미뎁신 및 듀벨리십(hARD)의 1상 연구
배경:
T 세포 림프종(TCL)은 드문 암입니다. 많은 유형의 TCL은 림프절에서 발생하지 않고 피부, 비장 및 골수와 같은 위치에서 발생합니다. 연구자들은 4가지 약물의 혼합이 TCL 환자에게 도움이 될 수 있는지 확인하고자 합니다.
객관적인:
로미뎁신, CC-486(5-아자시티딘), 듀벨리십 및 독소루비신의 조합이 TCL 환자에게 안전하게 사용될 수 있는지 테스트하기 위해.
적임:
새로 진단을 받았거나 표준 치료 후 복귀했거나 표준 치료에 반응하지 않은 TCL을 앓고 있는 18세 이상의 성인.
설계:
참가자는 별도의 프로토콜로 선별됩니다. 그들은 종양 생검을 할 수 있습니다.
참가자는 병력, 약 검토 및 신체 검사를 받게 됩니다. 일상 활동을 수행하는 그들의 능력이 평가될 것입니다. 혈액 및 소변 검사를 받게 됩니다.
참가자는 입으로 duvelisib 및 CC-486(5-아자시티딘)을 복용합니다. 정맥주사로 로미뎁신과 독소루비신을 투여받게 됩니다. 그들은 21일 주기로 최대 8번의 약물을 복용하게 됩니다. 그들은 약 일기를 작성할 것입니다.
참가자는 골수 흡인 및/또는 생검을 받습니다. 골수는 엉덩이에 삽입된 바늘을 통해 채취됩니다.
참가자는 종양 영상 스캔을 받게 됩니다. 일부는 뇌 MRI와 요추 천자를 가질 수 있습니다. 일부는 피부 평가를 할 수 있습니다.
참가자는 연구를 위해 혈액, 타액 및 종양 샘플을 제공합니다.
참가자는 치료 종료 후 30일 동안 안전 방문을 하게 됩니다. 이후 6개월 동안 60일마다, 2년 동안 90일마다, 2년 동안 6개월마다 후속 방문을 받게 됩니다. 그러면 질병이 악화되거나 새로운 치료를 시작할 때까지 매년 방문하게 됩니다....
연구 개요
상태
상세 설명
배경:
T 세포 림프종(TCL)은 흉선 후 T 림프구의 클론 증식으로 정의되는 이종 림프성 악성 종양 그룹입니다.
새로 진단된 TCL이 있는 환자는 CHOP(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손) 유사 요법으로 가장 일반적으로 치료되며 30% 미만이 지속적인 완전 반응(CR)을 보입니다. 사용된 화학요법제 중 독소루비신은 후향적 연구에서 연장된 무진행 생존(PFS) 및 전체 생존(OS)과 지속적으로 관련이 있는 것입니다.
재발한 TCL 환자의 70%에 대한 치료 옵션은 제한적이고 효능이 미미합니다. 새로운 치료 전략이 시급히 필요합니다.
많은 TCL은 후생유전학적 변형 유전자에 돌연변이가 있으며, 로미뎁신과 같은 히스톤 데아세틸라제 억제제는 말초 T 세포 림프종(PTCL)의 치료에 승인되었습니다. 그러나 단일 제제 치료의 전체 반응률(ORR)은 20-30%에 불과하며 OS의 개선은 나타나지 않았습니다.
로미뎁신과 저메틸화제 CC-486(5-아자시티딘)은 시험관 내에서 상승적으로 작용했으며 일부 유형의 TCL에서 최대 79%의 ORR로 높은 임상 활성을 보였습니다.
많은 TCL은 융합 또는 기능 획득 돌연변이를 통한 CD28의 활성화 또는 CD28 억제 PD-1/PD-L1 면역 체크포인트의 중단을 통해 PI3K 경로에 의존합니다.
Duvelisib은 PI3K 감마 및 델타 이소형의 억제제입니다. 1상 시험에서 TCL 환자를 위한 단일 제제 활성 및 로미뎁신과의 시너지 효과를 모두 보여주었습니다.
CC-486(5-아자시티딘)/로미뎁신과 듀벨리십/로미뎁신의 조합이 적절한 안전성과 임상적 유효성을 모두 입증했기 때문에 삼중항 조합의 안전성과 유효성을 조사해야 합니다.
목표:
CC-486(5-아자시티딘), 로미뎁신과 듀벨리십, 독소루비신의 4개 약물 조합의 안전성 및 독성 프로파일, 최대 내약 용량(MTD) 및 권장되는 제2상 용량(RP2D)을 결정하기 위해 TCL.
적임:
다음과 같이 정의된 조직학적 또는 세포학적으로 새로 진단되거나 재발성/불응성 T-세포 림프종(TCL)으로 확인된 환자:
코호트 2: 역형성 대세포 림프종(ALCL)을 포함하지 않지만 성인 T-세포 백혈병/림프종(ATLL)의 급성 및 림프종 아형을 포함하는 임의의 말초 TCL을 갖는 미치료 환자.
코호트 1 및 3: 질병이 ALCL인 경우 브렌툭시맙 베도틴을 포함해야 하는 전신 요법을 적어도 한 줄 받은 후 질병이 있는 ATLL 및 ALCL을 포함한 모든 재발성/불응성 말초 T 세포 림프종.
나이 >= 18세
ECOG 성능 상태
적절한 장기 및 골수 기능
설계:
공개 라벨, 단일 센터, 비무작위 1상 연구
"3 + 3" 설계는 RP2D에서 2개의 확장 코호트와 함께 고정 용량 로미뎁신 CC-486(5-아자시티딘) 및 독소루비신과 함께 용량 증량된 듀벨리시브의 RP2D를 결정하는 데 사용될 것입니다.
병용 요법 최대 8주기(21일 주기)
2개의 용량 확장 코호트에서의 추가 평가를 포함하여 모든 용량 수준을 탐색하기 위해 누적 상한선은 60명의 환자로 설정됩니다.
연구 유형
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Maryland
-
Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
-포함 기준:
새로 진단된(코호트 2) 또는 재발성/불응성(코호트 1 및 3) 다음과 같이 정의된 T-세포 림프종(TCL) 환자(2016 WHO 분류에 따름):
- 성인 T세포 백혈병/림프종
- 결절외 NK-/T-세포 림프종, 비강 유형
- 장질환 관련 T세포 림프종
- 단형성 상피영양 장 T세포 림프종
- 간비장 T 세포 림프종
- 피하 지방층염 유사 T 세포 림프종
- 말초 T 세포 림프종, NOS
- 혈관면역모세포성 T세포 림프종
- 여포 T 세포 림프종
- TFH 표현형을 가진 림프절 말초 T 세포 림프종
- 역형성 대세포 림프종, ALK+ 및 ALK-(브렌툭시맙 베도틴을 포함해야 하는 최소 1회 이상의 전신 요법 후 재발/불응성인 경우에만)
- 유방 보형물 관련 역형성 대세포 림프종 참고: 재발 환자의 경우 사전 치료에 동종 줄기 세포 이식이 포함될 수 있습니다.
- 초기 진단 또는 재발의 PTCL은 조직학적 또는 세포학적으로 입증되어야 하며 NCI의 병리학 실험실에서 진단을 확인해야 합니다.
- 유동세포계수법으로 감지할 수 있는 순환 림프종 세포가 없는 환자의 경우, 등록 시 상관 연구 수행을 위해 포르말린 고정 조직 블록 또는 15개의 종양 샘플 슬라이드(보관 또는 신선)를 사용할 수 있어야 합니다. 참고: 순환하는 악성 세포가 없는 환자는 이전 조직 또는 적절한 보관 조직을 사용할 수 없는 경우(즉, 등록 후 및 치료 전) 종양 생검을 기꺼이 받아야 합니다.
- 질병은 RECIL 2017 기준에 따라 최소 하나의 측정 가능한 병변 또는 말초 혈류 세포 계측법으로 감지할 수 있는 비정상적인 클론성 T 세포 집단으로 측정 가능해야 합니다.
- 연령 >=18세
- ECOG 성능 상태
- 심초음파에 의해 결정된 기관 매개변수 내의 LVEF.
- DLCO/VA 조정 및 FEV1 >=기준의 50%.
아래에 정의된 적절한 기관 및 골수 기능:
절대 호중구 수 >= 1,000/mcL
혈소판 >= 75,000/mcL
헤모글로빈 >= 9g/dL(수혈 상태에 관계없이)
총 빌리루빈
AST(SGOT)/알트(SGPT)
크레아티닌 청소율 >= 60mL/분/1.73 임상실험실에서 eGRF를 이용하여 계산한 m^2
가임기 여성(WCBP): 음성 혈청
참고: WCBP는 외과적 불임 수술을 받지 않았거나 >55세 여성의 경우 연속 12개월 동안 자연적으로 폐경 후 상태가 아닌 성적으로 성숙한 여성으로 정의됩니다.
- 생식 가능성이 있는 남성 및 여성 참가자(즉, 외과적으로 불임이 아니거나 폐경 후가 아닌 여성 대상자)는 연구 치료 기간 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 3개월 동안 매우 효과적인 피임 방법을 기꺼이 사용해야 합니다. /또는 로미뎁신 및 독소루비신의 마지막 투여 후 6개월 중 더 긴 기간.
- 동종이계 조혈모세포이식을 받은 환자의 경우 등록 전에 최소 100일이 경과해야 합니다. 환자는 등록 전 최소 4주 동안 GVHD 예방을 위한 면역억제제를 복용하지 않았어야 합니다.
- 피험자의 이해 능력 및 서면 동의서에 서명하려는 의지.
제외 기준:
- 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자.
- 즉각적인 세포 감소가 필요한 환자.
- 치료 시작 전 4주 이내의 화학 요법 또는 단클론 항체 요법(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주); 2주 이내에 소분자 또는 방사선 요법.
- 이전 평생 독소루비신 요법 >= 400 mg/m^2.
- 심장과 관련된 필드가 있는 가슴에 대한 사전 방사선 요법.
- 치료 시작 전 4주 이내 대수술
- 치료 시작 전 2년 이내 결핵 치료 이력
- 치료 시작 전 6주 이내에 생백신 또는 약독화 생백신 투여 또는 치료 시작 전 2주 이내에 mRNA 및 아데노바이러스 기반 백신 투여
- TCL에 대한 이전 치료 중 어느 시점에서든 계획된 모든 연구 약물(즉, 듀벨리십, 로미뎁신 및 CC-486(5-아자시티딘))을 투여받은 환자. 세 가지 약물 중 하나 또는 두 가지(단독 또는 조합)를 받은 환자는 자격이 유지됩니다.
- 피부의 기저세포암 또는 편평세포암종 또는 자궁경부 상피내암종을 제외한 최근 5년 이내 대상 악성종양 이외의 이전 악성질환이 있는 환자.
- 두벨리십 첫 투여 후 12주 이내의 급성 또는 만성 이식편대숙주병(GVHD)에 대한 전신 치료
- 코호트 1(용량 증량)만: 3/4 등급 GVHD의 이력
- 활동성 급성 또는 만성 GVHD 환자
- 심각도 및/또는 심각하게 손상된 폐 기능의 간질성 폐 질환의 병력 또는 동시 상태. 폐 기능 검사(PFT)는 스크리닝 시 평가됩니다.
- 약물 유발성 대장염 또는 약물 유발성 폐렴의 과거력.
- 만성 간 질환 또는 veno-occlusive disease의 병력
- duvelisib, romidepsin 또는 mannitol 및 CC-486(5-azacitidine)과 화학적 또는 생물학적 구성이 유사한 화합물에 기인한 알레르기 반응 또는 알려진 또는 의심되는 과민증의 병력.
- 1일 1회 프레드니손(또는 등가물) 20mg보다 높은 용량의 전신 스테로이드로 지속적인 치료
다음을 제외하고 감지 가능한 CMV 또는 EBV 바이러스 부하 및 전신 치료가 필요한 진행 중이거나 활성인 박테리아, 진균 또는 바이러스 감염을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병이 있는 환자:
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염된 환자는 6개월 이내에 감지할 수 없는 바이러스 부하로 효과적인 항레트로바이러스 요법을 받고 있으며 이 실험에 적합합니다.
- 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 증거가 있는 환자의 경우, HBV 바이러스 양은 감지할 수 없어야 하며 필요한 경우 억제 요법을 받아야 합니다.
- C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있는 환자는 치료를 받고 치료를 받아야 합니다. 현재 치료 중인 HCV 감염 환자의 경우 HCV 바이러스 부하가 감지되지 않는 경우 자격이 있습니다.
- 항균제, 항진균제 또는 항바이러스 예방요법을 받는 피험자.
- 염증성 장 질환(예: 크론병, 궤양성 대장염), 셀리악병(예: 스프루), 이전 위절제술 또는 상부 창자 제거 또는 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 방해하는 기타 위장 장애 또는 결함의 병력 연구 약물 및/또는 대상체를 위장 독성의 증가된 위험에 처하게 합니다.
- 임상적으로 중요한(즉, 활동성) 심혈관 질환: 뇌혈관 사고/뇌졸중(등록 전 < 6개월), 심근 경색증(등록 전 < 6개월), 불안정 협심증, 울혈성 심부전(>= New York Heart Association Classification Class) II), 선천성 긴 QT 증후군, 또는 2도 방실(AV) 차단 유형 II, 3도 방실 차단 또는 서맥(심실 박동수 50회/분 미만)을 포함한 기타 심각한 심장 부정맥.
- 이전 치료 또는 기타 원인으로 인한 비대성 심비대 또는 제한성 심근병증.
- 조절되지 않는 고혈압, 즉 스크리닝 시 >=160/95의 혈압(BP); 약물로 조절되는 고혈압 병력이 있는 환자는 안정적인 용량(최소 1개월 동안)을 유지해야 하며 다른 모든 포함 기준을 충족해야 합니다.
- 3회 평균 기준선 QTcF 간격 >= 스크리닝 중 480ms
- 현저한 QT 연장을 초래하는 약물을 복용하는 환자 참고: 로미뎁신 투여 전에 이러한 약물 사용 후 5 반감기 세척 기간이 경과해야 합니다.
- 치료 시작 전 2주 이내에 리팜핀 및 기타 강력한 CYP3A4 억제제 및 유도제의 병용 사용.
- 폐포자충, 단순 포진 바이러스(HSV) 또는 대상 포진(VZV)에 대한 예방적 치료를 받을 수 없음.
- 최근(지난 1년 이내) 또는 적극적인 자살 생각 또는 행동과 같은 정신과적 상태를 포함한 기타 심각한 급성 또는 만성 의학적 상태; 또는 연구 참여 또는 연구 치료 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고 조사자의 판단에 따라 환자를 이 연구에 참여하기에 부적절하게 만들 수 있는 검사실 이상
- 임산부 또는 수유부. 참고: 동물에서 발견된 사실과 그 작용 기전을 기반으로 임신한 여성에게 듀벨리십을 투여하면 태아에 해를 끼칠 수 있기 때문에 임신부는 이 연구에서 제외되었습니다. 동물 생식 연구에서 임신한 랫트와 토끼에 대한 이 약 투여는 기관 형성 과정에서 배태자 사망을 포함한 발달에 부정적인 결과를 초래했습니다. 산모가 듀벨리십으로 치료받은 경우 이차적으로 수유 중인 영아에게 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 듀벨리십으로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 본 연구에 사용된 다른 제제에도 적용될 수 있습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 1- 실험적 치료: 용량 증량
CC-486과 함께 각 21일 주기(최대 8주기)의 C1의 -14~14일 및 다른 모든 주기의 1~14일에 25, 50 및 75mg/BID의 점증 용량으로 Duvelisib(PO BID)( 5-아자시티딘)(PO) 1-10일에 300mg/일, 각 주기의 1일 및 8일에 로미뎁신 12mg/m2(IV) 및 주기 3-1일에 25mg/m2의 독소루비신(IV) 8(이전 안트라사이클린 기반 요법을 받은 환자의 경우 사이클 3-6), 듀벨리십 및 독소루비신의 RP2D 결정
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CC-486(5-아자시티딘)을 매일 300mg 경구 섭취량으로 1일부터 10일까지 8주기 동안 투여합니다.
Duvelisib은 첫 번째 주기의 -14~14일에 25, 50 및 75mg/BID의 점증 용량으로 경구 섭취한 다음 각 21일 주기(최대 8주기)의 2~8주기의 1~14일에 경구 섭취합니다.
로미뎁신(12mg/m2)은 각 주기의 1일과 8일에 말초 또는 중앙 정맥 카테터를 통해 8주기 동안 투여됩니다.
주기 3-8의 1일에 독소루비신 25 mg/m2 IV 주입.
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실험적: 2 - 실험적 치료: 용량 확장
C1의 -14~14일 및 다른 모든 21일 주기(최대 8주기)의 1~14일에 RP2D에서 Duvelisib(PO BID), 일에 300mg/일(PO)의 CC-486(5-아자시티딘) 1-10, 각 주기의 1일 및 8일에 로미뎁신 12mg/m2(IV) 및 주기 3-8의 1일에 독소루비신 25mg/m2(이전에 안트라사이클린 기반 요법을 받은 환자의 경우 주기 3-6)
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CC-486(5-아자시티딘)을 매일 300mg 경구 섭취량으로 1일부터 10일까지 8주기 동안 투여합니다.
Duvelisib은 첫 번째 주기의 -14~14일에 25, 50 및 75mg/BID의 점증 용량으로 경구 섭취한 다음 각 21일 주기(최대 8주기)의 2~8주기의 1~14일에 경구 섭취합니다.
로미뎁신(12mg/m2)은 각 주기의 1일과 8일에 말초 또는 중앙 정맥 카테터를 통해 8주기 동안 투여됩니다.
주기 3-8의 1일에 독소루비신 25 mg/m2 IV 주입.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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최대 허용 용량(MTD)
기간: 21일
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치료에 따른 부작용의 빈도(수 및 백분율)
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21일
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안전성 및 내약성
기간: 8주기
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AE의 비율 및 중증도는 독성 등급 및 유형별로 요약됩니다.
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8주기
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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무진행 생존
기간: 6개월 동안 2개월마다, 2년 동안 3개월마다, 2년 동안 6개월마다, 이후 매년
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응답률은 95% 신뢰 구간과 함께 결정 및 보고됩니다.
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6개월 동안 2개월마다, 2년 동안 3개월마다, 2년 동안 6개월마다, 이후 매년
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응답 기간(DOR)
기간: 6개월 동안 2개월마다, 2년 동안 3개월마다, 2년 동안 6개월마다, 이후 매년
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응답률은 95% 신뢰 구간과 함께 결정 및 보고됩니다.
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6개월 동안 2개월마다, 2년 동안 3개월마다, 2년 동안 6개월마다, 이후 매년
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전체 생존(OS)
기간: 6개월 동안 2개월마다, 2년 동안 3개월마다, 2년 동안 6개월마다, 이후 매년
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응답률은 95% 신뢰 구간과 함께 결정 및 보고됩니다.
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6개월 동안 2개월마다, 2년 동안 3개월마다, 2년 동안 6개월마다, 이후 매년
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전체 응답률
기간: 8주기
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응답률은 95% 신뢰 구간과 함께 결정 및 보고됩니다.
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8주기
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완료 응답률
기간: 8주기
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응답률은 95% 신뢰 구간과 함께 결정 및 보고됩니다.
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8주기
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이벤트 프리 서바이벌(EFS)
기간: 6개월 동안 2개월마다, 2년 동안 3개월마다, 2년 동안 6개월마다, 이후 매년
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응답률은 95% 신뢰 구간과 함께 결정 및 보고됩니다.
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6개월 동안 2개월마다, 2년 동안 3개월마다, 2년 동안 6개월마다, 이후 매년
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 200169
- 20-C-0169
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
IPD 공유 기간
IPD 공유 액세스 기준
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구 프로토콜
- 통계 분석 계획(SAP)
- 정보에 입각한 동의서(ICF)
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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