Doxorrubicina, CC-(486) (5-azacitidina), Romidepsina e Duvelisibe (hARD) para linfoma de células T

-CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. Pacientes com linfoma de células T (TCL) recém-diagnosticado (Coorte 2) ou recidivante/refratário (Coortes 1 e 3) definidos da seguinte forma (de acordo com a classificação da OMS de 2016):

   • Leucemia/linfoma de células T do adulto
   • Linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal
   • Linfoma de células T associado a enteropatia
   • Linfoma intestinal epiteliotrófico monomórfico de células T
   • Linfoma hepatoesplênico de células T
   • Linfoma de células T tipo paniculite subcutânea
   • Linfoma periférico de células T, SOE
   • Linfoma angioimunoblástico de células T
   • Linfoma folicular de células T
   • Linfoma nodal periférico de células T com fenótipo TFH
   • Linfoma anaplásico de grandes células, ALK+ e ALK- (somente se recidivado/refratário após pelo menos uma linha de terapia sistêmica, que deve incluir brentuximabe vedotina)
   • Linfoma anaplásico de grandes células associado a implante mamário Observação: para pacientes recidivantes, o tratamento prévio pode incluir transplante alogênico de células-tronco
2. PTCL desde o diagnóstico inicial ou recorrência deve ser comprovada histologicamente ou citologicamente e o diagnóstico ser confirmado pelo Laboratório de Patologia, NCI.
3. Para pacientes sem células de linfoma circulantes detectáveis ​​por citometria de fluxo, um bloco de tecido fixado em formalina ou 15 lâminas de amostra de tumor (arquivo ou fresco) devem estar disponíveis na inscrição para a realização de estudos correlativos. NOTA: Os pacientes sem células malignas circulantes devem estar dispostos a fazer uma biópsia do tumor se tecido anterior ou tecido de arquivo adequado não estiver disponível (ou seja, pós-inscrição e antes do tratamento).
4. A doença deve ser mensurável com pelo menos uma lesão mensurável pelos critérios RECIL 2017 ou com uma população anormal de células T clonais detectável por citometria de fluxo sanguíneo periférico.
5. Idade >=18 anos
6. status de desempenho ECOG
7. FEVE dentro dos parâmetros institucionais determinados pela ecocardiografia.
8. DLCO/VA Ajustado e VEF1 >=50% da referência.

9. Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

   Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL

   Plaquetas >= 75.000/mcL

   Hemoglobina >= 9 g/dL (independentemente do status da transfusão)

   bilirrubina total

   AST(SGOT)/ALT(SGPT)

   Depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 calculado por calculado usando eGRF no laboratório clínico

10. Para mulheres com potencial para engravidar (WCBP): soro negativo

    NOTA: WCBP é definido como mulher sexualmente madura que não foi submetida a esterilização cirúrgica ou que não está naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos para mulheres com mais de 55 anos de idade)

11. Participantes masculinos e femininos com potencial reprodutivo (ou seja, não cirurgicamente estéreis ou mulheres que não estão na pós-menopausa) devem estar dispostos a usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento do estudo e 3 meses após a última dose de duvelisibe e /ou romidepsina e por 6 meses após a última dose de doxorrubicina, o que for mais longo.
12. Para pacientes que receberam HSCT alogênico, um mínimo de 100 dias deve ter decorrido antes da inscrição. Os pacientes devem estar sem medicamentos imunossupressores para profilaxia de GVHD por pelo menos quatro semanas antes da inscrição.
13. Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
2. Pacientes que necessitam de citorredução imediata.
3. Quimioterapia ou terapia com anticorpo monoclonal dentro de 4 semanas antes do início do tratamento (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C); molécula pequena ou radioterapia em 2 semanas.
4. Terapia anterior com doxorrubicina >= 400 mg/m^2.
5. Radioterapia prévia no tórax com campos envolvendo o coração.
6. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes do início do tratamento
7. Histórico de tratamento para tuberculose nos 2 anos anteriores ao início do tratamento
8. Administração de vacina viva ou viva atenuada nas 6 semanas anteriores ao início do tratamento, ou de vacinas baseadas em mRNA e adenovírus nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento
9. Pacientes que receberam todos os medicamentos planejados do estudo - ou seja, duvelisibe, romidepsina e CC-486 (5-azacitidina) - em qualquer momento durante os tratamentos anteriores para TCL. Os pacientes que receberam um ou dois dos três medicamentos (isolados ou combinados) permanecem elegíveis.
10. Pacientes com doença maligna prévia diferente da malignidade alvo nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso da pele ou carcinoma cervical in situ.
11. Tratamento sistêmico para doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica dentro de 12 semanas após a primeira dose de duvelisibe
12. Coorte 1 (aumento de dose): histórico de GVHD de grau 3/4
13. Pacientes com DECH aguda ou crônica ativa
14. Histórico ou condição concomitante de doença pulmonar intersticial de qualquer gravidade e/ou função pulmonar gravemente prejudicada. Testes de função pulmonar (PFTs) serão avaliados na triagem.
15. História prévia de colite induzida por drogas ou pneumonite induzida por drogas.
16. História de doença hepática crônica ou doença veno-oclusiva
17. Histórico de reações alérgicas ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante a duvelisibe, romidepsina ou manitol e CC-486 (5-azacitidina).
18. Tratamento contínuo com esteroides sistêmicos em dose superior a 20 mg de prednisona (ou equivalente) uma vez ao dia

19. Pacientes com doenças intercorrentes não controladas, incluindo, mas não limitado a, carga viral detectável por CMV ou EBV e infecção bacteriana, fúngica ou viral contínua ou ativa que requer terapia sistêmica, com as seguintes exceções:

    • Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo.
    • Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável e em terapia supressiva, se indicado.
    • Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
    • Indivíduos em profilaxia antimicrobiana, antifúngica ou antiviral.
20. História de doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa), doença celíaca (ou seja, espru), gastrectomia anterior ou remoção do intestino superior ou qualquer outro distúrbio ou defeito gastrointestinal que interfira na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de os medicamentos do estudo e/ou predispõem o sujeito a um risco aumentado de toxicidade gastrointestinal.
21. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (>= classe de classificação da New York Heart Association II), síndrome do QT longo congênito ou outra arritmia cardíaca grave, incluindo bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, bloqueio AV de 3º grau ou bradicardia (frequência ventricular inferior a 50 batimentos/min).
22. Cardiomegalia hipertrófica ou cardiomiopatia restritiva de tratamento anterior ou outras causas.
23. Hipertensão não controlada, ou seja, pressão arterial (PA) >=160/95 na triagem; pacientes com história de hipertensão controlada por medicamentos devem estar em dose estável (há pelo menos um mês) e preencher todos os outros critérios de inclusão.
24. Intervalo QTcF médio basal triplicado >= 480 ms durante a triagem
25. Doentes a tomar medicamentos que conduzem a um prolongamento significativo do intervalo QT Nota: Deve ter decorrido um período de washout de 5 semi-vidas após a utilização destes medicamentos antes da administração de romidepsina.
26. Uso concomitante de rifampicina e outros fortes inibidores e indutores de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes do início do tratamento.
27. Incapacidade de receber tratamento profilático para pneumocistose, vírus herpes simplex (HSV) ou herpes zoster (VZV).
28. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo condições psiquiátricas, como ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo
29. Mulheres grávidas ou lactantes. NOTA: Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque, com base em achados em animais e seu mecanismo de ação, duvelisibe pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Em estudos de reprodução animal, a administração de duvelisib a ratas e coelhas grávidas durante a organogénese causou efeitos adversos no desenvolvimento, incluindo mortalidade embriofetal. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com duvelisibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com duvelisibe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.