Doksorubicyna, CC-(486) (5-azacytydyna), Romidepsyna i Duwelisib (twardy) na chłoniaka T-komórkowego

-KRYTERIA PRZYJĘCIA:

1. Pacjenci z nowo rozpoznanym (kohorta 2) lub nawracającym/opornym na leczenie (kohorty 1 i 3) chłoniakiem T-komórkowym (TCL) zdefiniowanym w następujący sposób (zgodnie z klasyfikacją WHO z 2016 r.):

   • Białaczka/chłoniak z komórek T dorosłych
   • Pozawęzłowy chłoniak z komórek NK/T, typ nosowy
   • Chłoniak T-komórkowy związany z enteropatią
   • Monomorficzny epiteliotroficzny chłoniak jelitowy z komórek T
   • Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy
   • Chłoniak T-komórkowy podobny do podskórnego zapalenia tkanki podskórnej
   • Chłoniak z obwodowych komórek T, BNO
   • Chłoniak z angioimmunoblastycznych komórek T
   • Chłoniak grudkowy T-komórkowy
   • Węzłowy chłoniak z obwodowych komórek T z fenotypem TFH
   • Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek, ALK+ i ALK- (tylko w przypadku nawrotu/oporności po co najmniej jednej linii leczenia systemowego, która musi obejmować brentuksymab vedotin)
   • Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek związany z implantem piersi Uwaga: W przypadku nawrotu wcześniejsze leczenie może obejmować allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
2. PTCL od wstępnego rozpoznania lub nawrotu musi być potwierdzone histologicznie lub cytologicznie, a diagnoza musi zostać potwierdzona przez Laboratorium Patologii, NCI.
3. W przypadku pacjentów bez krążących komórek chłoniaka wykrywalnych za pomocą cytometrii przepływowej, w celu przeprowadzenia badań korelacyjnych musi być dostępny bloczek tkanki utrwalonej formaliną lub 15 preparatów próbki guza (archiwalnej lub świeżej). UWAGA: Pacjenci bez krążących komórek nowotworowych muszą wyrazić chęć wykonania biopsji guza, jeśli wcześniejsza tkanka lub odpowiednia tkanka archiwalna nie są dostępne (tj. po włączeniu do badania i przed leczeniem).
4. Choroba musi być mierzalna z co najmniej jedną mierzalną zmianą według kryteriów RECIL 2017 lub z nieprawidłową populacją klonalnych komórek T wykrywalną za pomocą cytometrii przepływowej krwi obwodowej.
5. Wiek >=18 lat
6. Stan wydajności ECOG
7. LVEF w granicach parametrów instytucjonalnych określonych na podstawie badania echokardiograficznego.
8. Skorygowano DLCO/VA i FEV1 >=50% wartości referencyjnej.

9. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml

   Płytki >= 75 000/ml

   Hemoglobina >= 9 g/dL (niezależnie od statusu transfuzji)

   Bilirubina całkowita

   AST(SGOT)/ALT(SGPT)

   Klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 obliczone przez obliczenie przy użyciu eGRF w laboratorium klinicznym

10. Dla kobiet w wieku rozrodczym (WCBP): surowica ujemna

    UWAGA: WCBP definiuje się jako dojrzałą seksualnie kobietę, która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej lub która nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy dla kobiet w wieku >55 lat)

11. Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym (tj. niesterylni chirurgicznie lub kobiety, które nie są po menopauzie) muszą wyrażać wolę stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki duvelizibu oraz lub romidepsyny i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki doksorubicyny, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
12. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali allogeniczny HSCT, przed włączeniem do badania musi upłynąć co najmniej 100 dni. Pacjenci musieli być odstawieni od leków immunosupresyjnych w profilaktyce GVHD przez co najmniej cztery tygodnie przed włączeniem.
13. Zdolność podmiotu do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
2. Pacjenci wymagający natychmiastowej cytoredukcji.
3. Chemioterapia lub terapia przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia (6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C); małocząsteczkowej lub radioterapii w ciągu 2 tygodni.
4. Wcześniejsza terapia doksorubicyną w ciągu całego życia >= 400 mg/m^2.
5. Wcześniejsza radioterapia klatki piersiowej z polami obejmującymi serce.
6. Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia
7. Historia leczenia gruźlicy w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia
8. Podanie żywej lub żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub szczepionek zawierających mRNA i adenowirusy w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia
9. Pacjenci, którzy otrzymali wszystkie zaplanowane badane leki – tj. duwelisib, romidepsynę i CC-486 (5-azacytydynę) – w dowolnym momencie podczas wcześniejszego leczenia TCL. Pacjenci, którzy otrzymali jeden lub dwa z trzech leków (pojedynczo lub w połączeniu), nadal kwalifikują się.
10. Pacjenci z wcześniejszą chorobą nowotworową inną niż docelowy nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
11. Leczenie ogólnoustrojowe ostrej lub przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) w ciągu 12 tygodni od podania pierwszej dawki duwelisibu
12. Tylko kohorta 1 (eskalacja dawki): historia GVHD stopnia 3/4
13. Pacjenci z aktywną ostrą lub przewlekłą GVHD
14. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie lub współistniejąca choroba płuc o dowolnym nasileniu i/lub ciężkie upośledzenie czynności płuc. Badanie funkcji płuc (PFT) zostanie ocenione podczas badania przesiewowego.
15. Wcześniejsza historia polekowego zapalenia jelita grubego lub polekowego zapalenia płuc.
16. Historia przewlekłej choroby wątroby lub choroby żylno-okluzyjnej
17. Historia reakcji alergicznych lub znana lub podejrzewana nadwrażliwość przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do duvelisybu, romidepsyny lub mannitolu i CC-486 (5-azacytydyna).
18. Trwające leczenie ogólnoustrojowymi steroidami w dawce większej niż 20 mg prednizonu (lub odpowiednika) raz na dobę

19. Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi wykrywalną miano wirusa CMV lub EBV oraz trwającą lub aktywną infekcją bakteryjną, grzybiczą lub wirusową wymagającą leczenia ogólnoustrojowego, z następującymi wyjątkami:

    • Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania.
    • W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne, a jeśli jest to wskazane, należy stosować leczenie supresyjne.
    • Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
    • Osoby objęte profilaktyką przeciwdrobnoustrojową, przeciwgrzybiczą lub przeciwwirusową.
20. Choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), celiakia (tj. sprue) w wywiadzie, przebyta resekcja żołądka lub usunięcie górnego odcinka jelita lub jakiekolwiek inne zaburzenie lub wada przewodu pokarmowego, które mogłyby zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badane leki i/lub predysponują osobnika do zwiększonego ryzyka toksyczności żołądkowo-jelitowej.
21. Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (>= klasa klasyfikacji New York Heart Association) II), wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub inne poważne zaburzenia rytmu serca, w tym blok przedsionkowo-komorowy (AV) typu II II stopnia, blok AV III stopnia lub bradykardia (częstość komór mniejsza niż 50 uderzeń/min).
22. Kardiomegalia przerostowa lub kardiomiopatia restrykcyjna spowodowana wcześniejszym leczeniem lub innymi przyczynami.
23. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, tj. ciśnienie krwi (BP) >=160/95 podczas badania przesiewowego; pacjenci z nadciśnieniem kontrolowanym lekami w wywiadzie muszą przyjmować stabilną dawkę (przez co najmniej jeden miesiąc) i spełniać wszystkie pozostałe kryteria włączenia.
24. Trzykrotny średni początkowy odstęp QTcF >= 480 ms podczas badania przesiewowego
25. Pacjenci przyjmujący leki powodujące znaczne wydłużenie odstępu QT Uwaga: Po zastosowaniu tych leków przed podaniem romidepsyny musi upłynąć 5 okresów eliminacji z organizmu.
26. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i innych silnych inhibitorów i induktorów CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
27. Niemożność otrzymania profilaktycznego leczenia pneumocystis, wirusa opryszczki pospolitej (HSV) lub półpaśca (VZV).
28. Inne poważne ostre lub przewlekłe stany medyczne, w tym stany psychiczne, takie jak niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania
29. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. UWAGA: Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ w oparciu o obserwacje na zwierzętach i mechanizm działania, duvelisib może powodować uszkodzenie płodu po podaniu kobiecie w ciąży. W badaniach rozrodczości na zwierzętach podawanie duwelisibu ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy powodowało niekorzystne skutki rozwojowe, w tym śmiertelność zarodka i płodu. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki duvelizibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona duvelizibem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.