Doxorubicin, CC-(486) (5-Azacitidin), Romidepsin und Duvelisib (hARD) für T-Zell-Lymphom

-EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Patienten mit neu diagnostiziertem (Kohorte 2) oder rezidiviertem/refraktärem (Kohorte 1 und 3) T-Zell-Lymphom (TCL), definiert wie folgt (gemäß WHO-Klassifikation 2016):

   • Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom
   • Extranodales NK-/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ
   • Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom
   • Monomorphes epiteliotrophes intestinales T-Zell-Lymphom
   • Hepatosplenales T-Zell-Lymphom
   • Subkutanes Pannikulitis-ähnliches T-Zell-Lymphom
   • Peripheres T-Zell-Lymphom, NOS
   • Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
   • Follikuläres T-Zell-Lymphom
   • Nodales peripheres T-Zell-Lymphom mit TFH-Phänotyp
   • Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK+ und ALK- (nur wenn rezidiviert/refraktär nach mindestens einer systemischen Therapielinie, die Brentuximab Vedotin enthalten muss)
   • Brustimplantat-assoziiertes anaplastisches großzelliges Lymphom Hinweis: Bei Patientinnen mit Rückfall kann die Vorbehandlung eine allogene Stammzelltransplantation umfassen
2. PTCL von der Erstdiagnose oder dem Wiederauftreten muss histologisch oder zytologisch nachgewiesen und die Diagnose vom Labor für Pathologie, NCI, bestätigt werden.
3. Bei Patienten ohne zirkulierende Lymphomzellen, die durch Durchflusszytometrie nachweisbar sind, müssen ein formalinfixierter Gewebeblock oder 15 Objektträger einer Tumorprobe (archiviert oder frisch) bei der Einschreibung zur Durchführung korrelativer Studien verfügbar sein. HINWEIS: Patienten ohne zirkulierende maligne Zellen müssen zu einer Tumorbiopsie bereit sein, wenn kein vorheriges Gewebe oder kein angemessenes Archivgewebe verfügbar ist (d. h. nach der Aufnahme und vor der Behandlung).
4. Die Krankheit muss mit mindestens einer messbaren Läsion nach den RECIL-2017-Kriterien oder mit einer abnormalen klonalen T-Zellpopulation, die durch periphere Blutflusszytometrie nachweisbar ist, messbar sein.
5. Alter >=18 Jahre
6. ECOG-Leistungsstatus
7. LVEF innerhalb der institutionellen Parameter, bestimmt durch Echokardiographie.
8. DLCO/VA angepasst und FEV1 >=50 % der Referenz.

9. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl

   Blutplättchen >= 75.000/μl

   Hämoglobin >= 9 g/dL (unabhängig vom Transfusionsstatus)

   Gesamt-Bilirubin

   AST(SGOT)/ALT(SGPT)

   Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 berechnet durch berechnet mit eGRF im klinischen Labor

10. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP): negatives Serum

    HINWEIS: WCBP ist definiert als geschlechtsreife Frau, die sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat oder die für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate für Frauen > 55 Jahre nicht auf natürliche Weise postmenopausal war.

11. Männliche und weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter (d. h. nicht chirurgisch sterile oder weibliche Probanden, die nicht postmenopausal sind) müssen bereit sein, für die Dauer der Studienbehandlung und 3 Monate nach der letzten Duvelisib-Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden /oder Romidepsin und für 6 Monate nach der letzten Doxorubicin-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
12. Bei Patienten, die eine allogene HSCT erhalten haben, müssen vor der Aufnahme mindestens 100 Tage vergangen sein. Die Patienten müssen vor der Aufnahme mindestens vier Wochen lang keine immunsuppressiven Medikamente zur Prophylaxe von GVHD erhalten haben.
13. Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
2. Patienten, die eine sofortige Zytoreduktion benötigen.
3. Chemotherapie oder monoklonale Antikörpertherapie innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C); niedermolekulare oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen.
4. Vorherige lebenslange Doxorubicin-Therapie >= 400 mg/m^2.
5. Vorherige Strahlentherapie der Brust mit Feldern, die das Herz betreffen.
6. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn
7. Vorgeschichte einer Tuberkulosebehandlung innerhalb der 2 Jahre vor Beginn der Behandlung
8. Verabreichung eines lebenden oder attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 6 Wochen vor Behandlungsbeginn oder von mRNA- und Adenovirus-basierten Impfstoffen innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn
9. Patienten, die alle geplanten Studienmedikamente – d. h. Duvelisib, Romidepsin und CC-486 (5-Azacitidin) – zu einem beliebigen Zeitpunkt während früherer Behandlungen für TCL erhalten haben. Patienten, die ein oder zwei der drei Medikamente (allein oder in Kombination) erhalten haben, bleiben teilnahmeberechtigt.
10. Patienten mit früherer bösartiger Erkrankung außerhalb der Ziel-Bösartigkeit innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ.
11. Systemische Behandlung einer akuten oder chronischen Graft-versus-Host-Disease (GVHD) innerhalb von 12 Wochen nach der ersten Duvelisib-Dosis
12. Nur Kohorte 1 (Dosiseskalation): Vorgeschichte von GVHD Grad 3/4
13. Patienten mit aktiver akuter oder chronischer GVHD
14. Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeglicher Schwere und/oder stark eingeschränkter Lungenfunktion. Lungenfunktionstests (PFTs) werden beim Screening ausgewertet.
15. Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten Kolitis oder arzneimittelinduzierten Pneumonitis.
16. Vorgeschichte einer chronischen Lebererkrankung oder Venenverschlusskrankheit
17. Vorgeschichte allergischer Reaktionen oder bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit aufgrund von Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Duvelisib, Romidepsin oder Mannitol und CC-486 (5-Azacitidin).
18. Laufende Behandlung mit systemischen Steroiden in einer Dosis von mehr als 20 mg Prednison (oder Äquivalent) einmal täglich

19. Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nachweisbare CMV- oder EBV-Viruslast, und anhaltende oder aktive Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektion, die eine systemische Therapie erfordert, mit den folgenden Ausnahmen:

    • Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet.
    • Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) muss die HBV-Viruslast nicht nachweisbar sein und gegebenenfalls eine supprimierende Therapie erhalten.
    • Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
    • Probanden mit antimikrobieller, antimykotischer oder antiviraler Prophylaxe.
20. Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Zöliakie (z. B. Sprue), vorheriger Gastrektomie oder Entfernung des oberen Darms oder einer anderen gastrointestinalen Störung oder eines Defekts, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von beeinträchtigen würde die Studienmedikamente und/oder prädisponieren den Probanden für ein erhöhtes Risiko einer gastrointestinalen Toxizität.
21. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (>= New York Heart Association Classification Class II), kongenitales Long-QT-Syndrom oder andere schwere Herzrhythmusstörungen, einschließlich AV-Block 2. Grades Typ II, AV-Block 3. Grades oder Bradykardie (ventrikuläre Frequenz unter 50 Schlägen/min).
22. Hypertrophe Kardiomegalie oder restriktive Kardiomyopathie durch vorherige Behandlung oder andere Ursachen.
23. Unkontrollierter Bluthochdruck, d. h. Blutdruck (BP) von >= 160/95 beim Screening; Patienten mit medikamentös kontrolliertem Bluthochdruck in der Vorgeschichte müssen eine stabile Dosis (seit mindestens einem Monat) erhalten und alle anderen Einschlusskriterien erfüllen.
24. Dreifaches durchschnittliches QTcF-Basisintervall >= 480 ms während des Screenings
25. Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die zu einer signifikanten QT-Verlängerung führen Hinweis: Nach der Anwendung dieser Arzneimittel muss vor der Verabreichung von Romidepsin eine Auswaschphase von 5 Halbwertszeiten verstrichen sein.
26. Gleichzeitige Anwendung von Rifampin und anderen starken CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung.
27. Unfähigkeit, eine prophylaktische Behandlung für Pneumocystis, Herpes-simplex-Virus (HSV) oder Herpes zoster (VZV) zu erhalten.
28. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich psychiatrischer Erkrankungen, wie z. B. kürzliche (innerhalb des letzten Jahres) oder aktive Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden
29. Schwangere oder stillende Frauen. HINWEIS: Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Duvelisib basierend auf Tierversuchen und seinem Wirkungsmechanismus bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen kann. In Reproduktionsstudien an Tieren verursachte die Verabreichung von Duvelisib an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese negative Auswirkungen auf die Entwicklung, einschließlich embryofötaler Mortalität. Da nach der Behandlung der Mutter mit Duvelisib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Duvelisib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.