Doxorubicin, CC-(486) (5-azacitidin), Romidepsin og Duvelisib (hårdt) til T-celle lymfom

-INKLUSIONSKRITERIER:

1. Patienter med nyligt diagnosticeret (kohorte 2) eller recidiverende/refraktær (kohorte 1 og 3) T-cellelymfom (TCL) defineret som følger (i henhold til WHO-klassifikation 2016):

   • Voksen T-celle leukæmi/lymfom
   • Ekstranodal NK-/T-celle lymfom, nasal type
   • Enteropati-associeret T-celle lymfom
   • Monomorft epiteliotrofisk tarm T-celle lymfom
   • Hepatosplenisk T-celle lymfom
   • Subkutan panniculitis-lignende T-celle lymfom
   • Perifert T-celle lymfom, NOS
   • Angioimmunoblastisk T-celle lymfom
   • Follikulært T-celle lymfom
   • Nodal perifert T-celle lymfom med TFH-fænotype
   • Anaplastisk storcellet lymfom, ALK+ og ALK- (kun hvis recidiverende/refraktær efter mindst én linje af systemisk terapi, som skal omfatte brentuximab vedotin)
   • Brystimplantat-associeret anaplastisk storcellet lymfom Bemærk: For patienter med tilbagefald kan tidligere behandling omfatte allogen stamcelletransplantation
2. PTCL fra initial diagnose eller recidiv skal være histologisk eller cytologisk bevist, og diagnosen skal bekræftes af Laboratory of Pathology, NCI.
3. For patienter uden cirkulerende lymfomceller, der kan påvises ved flowcytometri, skal en formalinfikseret vævsblok eller 15 objektglas af tumorprøve (arkiveret eller frisk) være tilgængelig ved tilmelding til udførelse af korrelative undersøgelser. BEMÆRK: Patienter uden cirkulerende maligne celler skal være villige til at få en tumorbiopsi, hvis tidligere væv eller tilstrækkeligt arkivvæv ikke er tilgængeligt (dvs. efter tilmelding og før behandling).
4. Sygdom skal kunne måles med mindst én målbar læsion ifølge RECIL 2017-kriterier eller med en abnorm klonal T-cellepopulation, der kan påvises ved perifer blodstrømscytometri.
5. Alder >=18 år
6. ECOG ydeevne status
7. LVEF inden for institutionelle parametre som bestemt ved ekkokardiografi.
8. DLCO/VA Justeret og FEV1 >=50% af reference.

9. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL

   Blodplader >= 75.000/mcL

   Hæmoglobin >= 9 g/dL (uanset transfusionsstatus)

   Total bilirubin

   AST(SGOT)/ALT(SGPT)

   Kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 beregnet ved at beregne ved hjælp af eGRF i det kliniske laboratorium

10. For kvinder i den fødedygtige alder (WCBP): negativt serum

    BEMÆRK: WCBP er defineret som seksuelt moden kvinde, der ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering, eller som ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder for kvinder >55 år)

11. Mandlige og kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale (dvs. ikke kirurgisk sterile eller kvindelige forsøgspersoner, som ikke er postmenopausale), skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsesbehandlingens varighed og 3 måneder efter den sidste dosis duvelisib og /eller romidepsin og i 6 måneder efter den sidste dosis doxorubicin, alt efter hvad der er længst.
12. For patienter, der har modtaget allogen HSCT, skal der være gået mindst 100 dage før indskrivning. Patienter skal have været ude af immunsuppressiv medicin til profylakse af GVHD i mindst fire uger før indskrivning.
13. Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
2. Patienter med behov for øjeblikkelig cytoreduktion.
3. Kemoterapi eller monoklonalt antistofbehandling inden for 4 uger før behandlingsstart (6 uger for nitrosourea eller mitomycin C); lille molekyle eller strålebehandling inden for 2 uger.
4. Tidligere livstids doxorubicinbehandling >= 400 mg/m^2.
5. Forudgående strålebehandling til brystet med felter, der involverer hjertet.
6. Større operation inden for 4 uger før behandlingsstart
7. Anamnese med tuberkulosebehandling inden for 2 år før behandlingsstart
8. Administration af en levende eller levende svækket vaccine inden for 6 uger før behandlingsstart eller af mRNA- og adenovirus-baserede vacciner inden for 2 uger før start af behandling
9. Patienter, der har modtaget alle de planlagte undersøgelseslægemidler - dvs. duvelisib, romidepsin og CC-486 (5-azacitidin) - på et hvilket som helst tidspunkt under tidligere behandlinger for TCL. Patienter, der har modtaget et eller to af de tre lægemidler (alene eller i kombination), forbliver berettigede.
10. Patienter med tidligere malign sygdom, bortset fra målmaligniteten inden for de sidste 5 år med undtagelse af basal- eller pladecellecarcinom i huden eller cervikal carcinom in situ.
11. Systemisk behandling for akut eller kronisk graft versus host sygdom (GVHD) inden for 12 uger efter den første dosis af duvelisib
12. Kun kohorte 1 (dosiseskalering): historie med grad 3/4 GVHD
13. Patienter med aktiv akut eller kronisk GVHD
14. Anamnese eller samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad og/eller alvorligt nedsat lungefunktion. Lungefunktionstest (PFT'er) vil blive evalueret ved screening.
15. Tidligere lægemiddelinduceret colitis eller lægemiddelinduceret pneumonitis.
16. Anamnese med kronisk leversygdom eller veno-okklusiv sygdom
17. Anamnese med allergiske reaktioner eller kendt eller mistænkt overfølsomhed tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som duvelisib, romidepsin eller mannitol og CC-486 (5-azacitidin).
18. Igangværende behandling med systemiske steroider i en dosis højere end 20 mg prednison (eller tilsvarende) én gang dagligt

19. Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, påviselig CMV- eller EBV-virusbelastning og igangværende eller aktiv bakteriel, svampe- eller virusinfektion, der kræver systemisk terapi, med følgende undtagelser:

    • Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
    • For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være upåviselig og under suppressiv behandling, hvis indiceret.
    • Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
    • Personer om antimikrobiel, svampedræbende eller antiviral profylakse.
20. Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa), cøliaki (dvs. sprue), tidligere gastrectomy eller øvre tarmfjernelse, eller enhver anden mave-tarmlidelse eller -defekt, der ville interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af undersøgelseslægemidlerne og/eller disponerer forsøgspersonen for en øget risiko for gastrointestinal toksicitet.
21. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (>= New York Heart Association Classification Class II), medfødt langt QT-syndrom eller anden alvorlig hjertearytmi, herunder 2. grads atrioventrikulær (AV) blok type II, 3. grads AV-blok eller bradykardi (ventrikulær frekvens mindre end 50 slag/min).
22. Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati fra tidligere behandling eller andre årsager.
23. Ukontrolleret hypertension, dvs. blodtryk (BP) på >=160/95 ved screening; patienter, som har en historie med hypertension kontrolleret med medicin, skal have en stabil dosis (i mindst en måned) og opfylde alle andre inklusionskriterier.
24. Tredobbelt gennemsnitligt baseline QTcF-interval >= 480 ms under screening
25. Patienter, der tager medicin, der fører til signifikant QT-forlængelse. Bemærk: En udvaskningsperiode på 5 halveringstider skal være forløbet efter brugen af ​​disse lægemidler før administration af romidepsin.
26. Samtidig brug af rifampin og andre stærke CYP3A4-hæmmere og induktorer inden for 2 uger før behandlingsstart.
27. Manglende evne til at modtage profylaktisk behandling for pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) eller herpes zoster (VZV).
28. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder psykiatriske tilstande, såsom nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse
29. Gravide eller ammende kvinder. BEMÆRK: Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi duvelisib baseret på fund hos dyr og dets virkningsmekanisme kan forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde. I reproduktionsstudier på dyr forårsagede administration af duvelisib til drægtige rotter og kaniner under organogenese uønskede udviklingsresultater, herunder embryo-føtal mortalitet. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med duvelisib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med duvelisib. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.