Doxorubicin, CC-(486) (5-azacitidin), romidepsin a duvelisib (hARD) pro T-buněčný lymfom

-KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Pacienti s nově diagnostikovaným (Kohorta 2) nebo relabujícím/refrakterním (Kohorta 1 a 3) T-buněčným lymfomem (TCL) definovaným následovně (podle klasifikace WHO z roku 2016):

   • Dospělá T-buněčná leukémie/lymfom
   • Extranodální NK-/T-buněčný lymfom, nosního typu
   • T-buněčný lymfom spojený s enteropatií
   • Monomorfní epiteliotrofní střevní T-buněčný lymfom
   • Hepatosplenický T-buněčný lymfom
   • Subkutánní T-buněčný lymfom podobný pannikulitidě
   • Periferní T-buněčný lymfom, NOS
   • Angioimunoblastický T-buněčný lymfom
   • Folikulární T-buněčný lymfom
   • Nodální periferní T-buněčný lymfom s fenotypem TFH
   • Anaplastický velkobuněčný lymfom, ALK+ a ALK- (pouze v případě relapsu/refrakterního po alespoň jedné linii systémové terapie, která musí zahrnovat brentuximab vedotin)
   • Anaplastický velkobuněčný lymfom spojený s prsním implantátem Poznámka: U pacientů s relapsem může předchozí léčba zahrnovat alogenní transplantaci kmenových buněk
2. PTCL z počáteční diagnózy nebo recidivy musí být histologicky nebo cytologicky prokázána a diagnóza potvrzena Laboratoří patologie, NCI.
3. U pacientů bez buněk cirkulujícího lymfomu detekovatelných průtokovou cytometrií musí být při registraci k provedení korelačních studií k dispozici formalínový fixovaný tkáňový blok nebo 15 sklíček vzorku nádoru (archivního nebo čerstvého). POZNÁMKA: Pacienti bez cirkulujících maligních buněk musí být ochotni podstoupit biopsii nádoru, pokud není k dispozici předchozí tkáň nebo adekvátní archivní tkáň (tj. po zařazení do studie a před léčbou).
4. Onemocnění musí být měřitelné alespoň s jednou měřitelnou lézí podle kritérií RECIL 2017 nebo s abnormální klonální populací T-buněk detekovatelnou periferní průtokovou cytometrií.
5. Věk >=18 let
6. Stav výkonu ECOG
7. LVEF v rámci ústavních parametrů stanovených echokardiografií.
8. DLCO/VA upraveno a FEV1 >=50 % referenční hodnoty.

9. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL

   Krevní destičky >= 75 000/mcl

   Hemoglobin >= 9 g/dl (bez ohledu na stav transfuze)

   Celkový bilirubin

   AST(SGOT)/ALT(SGPT)

   Clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 vypočteno pomocí výpočtu pomocí eGRF v klinické laboratoři

10. Pro ženy ve fertilním věku (WCBP): negativní sérum

    POZNÁMKA: WCBP je definována jako sexuálně zralá žena, která neprodělala chirurgickou sterilizaci nebo která nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců u žen starších 55 let)

11. Účastníci mužského a ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem (tj. chirurgicky nesterilní nebo ženy, které nejsou postmenopauzální), musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studijní léčby a 3 měsíce po poslední dávce duvelisibu a /nebo romidepsinu a po dobu 6 měsíců po poslední dávce doxorubicinu, podle toho, která doba je delší.
12. U pacientů, kteří dostali alogenní HSCT, musí před zařazením uplynout minimálně 100 dní. Pacienti museli být bez imunosupresivních léků pro profylaxi GVHD po dobu nejméně čtyř týdnů před zařazením.
13. Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
2. Pacienti, kteří potřebují okamžitou cytoredukci.
3. Chemoterapie nebo terapie monoklonálními protilátkami během 4 týdnů před zahájením léčby (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C); malá molekula nebo radiační terapie do 2 týdnů.
4. Předchozí celoživotní léčba doxorubicinem >= 400 mg/m^2.
5. Před radiační terapií hrudníku s poli zahrnujícími srdce.
6. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před zahájením léčby
7. Anamnéza léčby tuberkulózy během 2 let před zahájením léčby
8. Podání živé nebo živé atenuované vakcíny během 6 týdnů před zahájením léčby nebo vakcín na bázi mRNA a adenovirů během 2 týdnů před zahájením léčby
9. Pacienti, kteří dostávali všechna plánovaná studovaná léčiva - tj. duvelisib, romidepsin a CC-486 (5-azacitidin) - kdykoli během předchozí léčby TCL. Pacienti, kteří dostali jeden nebo dva ze tří léků (samostatně nebo v kombinaci), zůstávají způsobilí.
10. Pacienti s předchozím maligním onemocněním jiným než cílovým maligním onemocněním během posledních 5 let s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního hrdla in situ.
11. Systémová léčba akutní nebo chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) do 12 týdnů po první dávce duvelisibu
12. Pouze kohorta 1 (eskalace dávky): historie GVHD 3/4 stupně
13. Pacienti s aktivní akutní nebo chronickou GVHD
14. Intersticiální plicní onemocnění jakékoli závažnosti v anamnéze nebo souběžný stav a/nebo vážně narušená funkce plic. Testování funkce plic (PFT) bude hodnoceno při screeningu.
15. Předchozí anamnéza kolitidy vyvolané léky nebo pneumonitidy vyvolané léky.
16. Chronické onemocnění jater nebo venookluzivní onemocnění v anamnéze
17. Anamnéza alergických reakcí nebo známá nebo suspektní přecitlivělost připisovaná sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako duvelisib, romidepsin nebo mannitol a CC-486 (5-azacitidin).
18. Pokračující léčba systémovými steroidy v dávce vyšší než 20 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) jednou denně

19. Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním zahrnujícím, ale bez omezení, detekovatelnou virovou zátěž CMV nebo EBV a probíhající nebo aktivní bakteriální, plísňovou nebo virovou infekci vyžadující systémovou léčbu, s následujícími výjimkami:

    • Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
    • U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná a musí být na supresivní léčbě, pokud je indikována.
    • Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
    • Subjekty na antimikrobiální, antifungální nebo antivirové profylaxi.
20. Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida), celiakie (tj. sprue), předchozí gastrektomie nebo odstranění horního střeva nebo jakákoli jiná gastrointestinální porucha nebo defekt, který by narušoval vstřebávání, distribuci, metabolismus nebo vylučování studované léky a/nebo predisponují subjekt ke zvýšenému riziku gastrointestinální toxicity.
21. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (>= klasifikační třída New York Heart Association II), vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo jiná závažná srdeční arytmie včetně atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně typu II, AV blokády 3. stupně nebo bradykardie (komorová frekvence nižší než 50 tepů/min).
22. Hypertrofická kardiomegalie nebo restriktivní kardiomyopatie z předchozí léčby nebo z jiných příčin.
23. nekontrolovaná hypertenze, tj. krevní tlak (BP) >=160/95 při screeningu; pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované medikací musí být na stabilní dávce (alespoň jeden měsíc) a musí splňovat všechna ostatní kritéria pro zařazení.
24. Triplikujte průměrný výchozí interval QTcF >= 480 ms během screeningu
25. Pacienti užívající léky vedoucí k významnému prodloužení QT intervalu Poznámka: Po užití těchto léků musí před podáním romidepsinu uplynout 5 poločas vymytí.
26. Současné užívání rifampinu a jiných silných inhibitorů a induktorů CYP3A4 během 2 týdnů před zahájením léčby.
27. Neschopnost podstoupit profylaktickou léčbu pneumocystis, viru herpes simplex (HSV) nebo herpes zoster (VZV).
28. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně psychiatrických stavů, jako jsou nedávné (během posledního roku) nebo aktivní sebevražedné myšlenky nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie
29. Těhotné nebo kojící ženy. POZNÁMKA: Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože na základě zjištění na zvířatech a mechanismu účinku může duvelisib způsobit poškození plodu, když je podáván těhotné ženě. V reprodukčních studiích na zvířatech způsobilo podávání duvelisibu březím potkanům a králíkům během organogeneze nepříznivé vývojové výsledky včetně embryofetální mortality. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky duvelisibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena duvelisibem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.