Doxorubicina, CC-(486) (5-azacitidina), Romidepsin e Duvelisib (hARD) per il linfoma a cellule T

-CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Pazienti con linfoma a cellule T (TCL) di nuova diagnosi (Coorte 2) o recidivato/refrattario (Coorti 1 e 3) definito come segue (secondo la classificazione OMS del 2016):

   • Leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto
   • Linfoma extranodale a cellule NK/T, tipo nasale
   • Linfoma a cellule T associato a enteropatia
   • Linfoma a cellule T intestinale epiteliotrofico monomorfo
   • Linfoma epatosplenico a cellule T
   • Linfoma a cellule T sottocutaneo simile a panniculite
   • Linfoma periferico a cellule T, NAS
   • Linfoma angioimmunoblastico a cellule T
   • Linfoma follicolare a cellule T
   • Linfoma a cellule T periferiche nodali con fenotipo TFH
   • Linfoma anaplastico a grandi cellule, ALK+ e ALK- (solo se recidivato/refrattario dopo almeno una linea di terapia sistemica, che deve includere brentuximab vedotin)
   • Linfoma anaplastico a grandi cellule associato a impianto mammario Nota: per le pazienti recidivanti, il trattamento precedente può includere il trapianto di cellule staminali allogeniche
2. Il PTCL dalla diagnosi iniziale o dalla recidiva deve essere provato istologicamente o citologicamente e la diagnosi deve essere confermata dal Laboratorio di Patologia, NCI.
3. Per i pazienti senza cellule di linfoma circolanti rilevabili mediante citometria a flusso, al momento dell'arruolamento devono essere disponibili un blocco di tessuto fissato in formalina o 15 vetrini di campione tumorale (archiviato o fresco) per l'esecuzione di studi correlati. NOTA: i pazienti senza cellule maligne circolanti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia tumorale se non è disponibile tessuto precedente o tessuto d'archivio adeguato (ovvero, dopo l'arruolamento e prima del trattamento).
4. La malattia deve essere misurabile con almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIL 2017 o con una popolazione di cellule T clonali anormali rilevabile mediante citometria del flusso sanguigno periferico.
5. Età >=18 anni
6. Stato delle prestazioni ECOG
7. LVEF entro i parametri istituzionali determinati dall'ecocardiografia.
8. DLCO/VA aggiustato e FEV1 >=50% del riferimento.

9. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

   Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL

   Piastrine >= 75.000/mcL

   Emoglobina >= 9 g/dL (indipendentemente dallo stato trasfusionale)

   Bilirubina totale

   AST(SGOT)/ALT(SGPT)

   Clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 calcolato utilizzando eGRF nel laboratorio clinico

10. Per le donne in età fertile (WCBP): siero negativo

    NOTA: WCBP è definita come donna sessualmente matura che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica o che non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi per le donne >55 anni di età)

11. I partecipanti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo (ovvero soggetti non sterili chirurgicamente o donne che non sono in postmenopausa), devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per la durata del trattamento in studio e 3 mesi dopo l'ultima dose di duvelisib e /o romidepsin e per 6 mesi dopo l'ultima dose di doxorubicina, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
12. Per i pazienti che hanno ricevuto HSCT allogenico, devono essere trascorsi almeno 100 giorni prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere stati fuori dai farmaci immunosoppressori per la profilassi della GVHD per almeno quattro settimane prima dell'arruolamento.
13. Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
2. Pazienti che necessitano di citoriduzione immediata.
3. Chemioterapia o terapia con anticorpi monoclonali entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C); piccola molecola o radioterapia entro 2 settimane.
4. Precedente terapia con doxorubicina nel corso della vita >= 400 mg/m^2.
5. Precedente radioterapia al torace con campi che coinvolgono il cuore.
6. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento
7. Storia di trattamento della tubercolosi nei 2 anni precedenti l'inizio del trattamento
8. Somministrazione di un vaccino vivo o vivo attenuato entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento o di vaccini a base di mRNA e adenovirus entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento
9. Pazienti che hanno ricevuto tutti i farmaci dello studio pianificati - ovvero duvelisib, romidepsin e CC-486 (5-azacitidina) - in qualsiasi momento durante precedenti trattamenti per TCL. I pazienti che hanno ricevuto uno o due dei tre farmaci (da soli o in combinazione) rimangono idonei.
10. Pazienti con precedente malattia maligna diversa dalla neoplasia bersaglio negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o del carcinoma cervicale in situ.
11. Trattamento sistemico per la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o cronica entro 12 settimane dalla prima dose di duvelisib
12. Solo coorte 1 (aumento della dose): storia di GVHD di grado 3/4
13. Pazienti con GVHD acuta o cronica attiva
14. Anamnesi o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa. I test di funzionalità polmonare (PFT) saranno valutati allo screening.
15. Storia precedente di colite indotta da farmaci o polmonite indotta da farmaci.
16. Storia di malattia epatica cronica o malattia veno-occlusiva
17. Storia di reazioni allergiche o ipersensibilità nota o sospetta attribuita a composti di composizione chimica o biologica simile a duvelisib, romidepsina o mannitolo e CC-486 (5-azacitidina).
18. Trattamento in corso con steroidi sistemici a una dose superiore a 20 mg di prednisone (o equivalente) una volta al giorno

19. Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, carica virale CMV o EBV rilevabile e infezione batterica, fungina o virale in corso o attiva che richiede una terapia sistemica, con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.
    • Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile e in terapia soppressiva, se indicata.
    • I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
    • Soggetti in profilassi antimicrobica, antimicotica o antivirale.
20. Storia di malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa), malattia celiaca (es. sprue), precedente gastrectomia o rimozione dell'intestino superiore o qualsiasi altro disturbo o difetto gastrointestinale che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di i farmaci in studio e/o predispongono il soggetto a un aumentato rischio di tossicità gastrointestinale.
21. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (>= Classe di classificazione della New York Heart Association II), sindrome congenita del QT lungo o altra grave aritmia cardiaca compreso blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado di tipo II, blocco AV di 3° grado o bradicardia (frequenza ventricolare inferiore a 50 battiti/min).
22. Cardiomegalia ipertrofica o cardiomiopatia restrittiva da trattamento precedente o altre cause.
23. Ipertensione incontrollata, cioè pressione arteriosa (PA) >=160/95 allo screening; i pazienti che hanno una storia di ipertensione controllata da farmaci devono assumere una dose stabile (per almeno un mese) e soddisfare tutti gli altri criteri di inclusione.
24. Intervallo QTcF basale medio triplicato >= 480 ms durante lo screening
25. Pazienti che assumono farmaci che determinano un significativo prolungamento dell'intervallo QT Nota: dopo l'uso di questi farmaci deve essere trascorso un periodo di washout di 5 emivita prima della somministrazione di romidepsin.
26. Uso concomitante di rifampicina e altri potenti inibitori e induttori del CYP3A4 nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento.
27. Incapacità di ricevere un trattamento profilattico per pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) o herpes zoster (VZV).
28. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche, comprese condizioni psichiatriche come ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio
29. Donne in gravidanza o in allattamento. NOTA: le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché, sulla base dei risultati negli animali e del suo meccanismo d'azione, duvelisib può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Negli studi sulla riproduzione animale, la somministrazione di duvelisib a ratte e conigli gravide durante l'organogenesi ha causato esiti avversi dello sviluppo, inclusa la mortalità embrio-fetale. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con duvelisib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con duvelisib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.