Doxorrubicina, CC-(486) (5-azacitidina), romidepsina y duvelisib (hARD) para el linfoma de células T

-CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. Pacientes con linfoma de células T (TCL) recién diagnosticado (Cohorte 2) o recidivante/refractario (Cohortes 1 y 3) definido de la siguiente manera (según la clasificación de la OMS de 2016):

   • Leucemia/linfoma de células T del adulto
   • Linfoma extraganglionar de células NK/T, tipo nasal
   • Linfoma de células T asociado a enteropatía
   • Linfoma epiteliotrófico intestinal monomórfico de células T
   • Linfoma hepatoesplénico de células T
   • Linfoma subcutáneo de células T tipo paniculitis
   • Linfoma periférico de células T, SAI
   • Linfoma angioinmunoblástico de células T
   • Linfoma folicular de células T
   • Linfoma de células T periférico ganglionar con fenotipo TFH
   • Linfoma anaplásico de células grandes, ALK+ y ALK- (solo en caso de recaída/refractario después de al menos una línea de terapia sistémica, que debe incluir brentuximab vedotin)
   • Linfoma anaplásico de células grandes asociado a implantes mamarios Nota: para pacientes con recaída, el tratamiento previo puede incluir trasplante alogénico de células madre
2. El PTCL desde el diagnóstico inicial o la recurrencia debe probarse histológica o citológicamente y el diagnóstico debe ser confirmado por el Laboratorio de Patología del NCI.
3. Para los pacientes sin células de linfoma circulantes detectables mediante citometría de flujo, debe estar disponible un bloque de tejido fijado con formalina o 15 portaobjetos de muestra tumoral (de archivo o fresca) en el momento de la inscripción para la realización de estudios correlativos. NOTA: Los pacientes sin células malignas circulantes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia del tumor si no se dispone de tejido anterior o tejido de archivo adecuado (es decir, después de la inscripción y antes del tratamiento).
4. La enfermedad debe ser medible con al menos una lesión medible según los criterios RECIL 2017 o con una población anormal de células T clonales detectables mediante citometría de flujo de sangre periférica.
5. Edad >=18 años
6. estado funcional ECOG
7. FEVI dentro de los parámetros institucionales determinados por ecocardiografía.
8. DLCO/VA ajustado y FEV1 >=50% de la referencia.

9. Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL

   Plaquetas >= 75.000/mcL

   Hemoglobina >= 9 g/dL (independientemente del estado de transfusión)

   Bilirrubina total

   AST(SGOT)/ALT(SGPT)

   Depuración de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 calculado por calculado utilizando eGRF en el laboratorio clínico

10. Para mujeres en edad fértil (WCBP): suero negativo

    NOTA: WCBP se define como una mujer sexualmente madura que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica o que no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos para mujeres mayores de 55 años)

11. Los participantes masculinos y femeninos con potencial reproductivo (es decir, no estériles quirúrgicamente o sujetos femeninos que no son posmenopáusicos), deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el tratamiento del estudio y 3 meses después de la última dosis de duvelisib y /o romidepsina y durante 6 meses después de la última dosis de doxorrubicina, lo que sea más largo.
12. Para los pacientes que han recibido HSCT alogénico, debe haber transcurrido un mínimo de 100 días antes de la inscripción. Los pacientes deben haber estado sin medicamentos inmunosupresores para la profilaxis de la EICH durante al menos cuatro semanas antes de la inscripción.
13. Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
2. Pacientes que necesitan citorreducción inmediata.
3. Quimioterapia o terapia con anticuerpos monoclonales dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C); molécula pequeña o radioterapia en 2 semanas.
4. Tratamiento previo con doxorrubicina de por vida >= 400 mg/m^2.
5. Radioterapia previa al tórax con campos que involucran el corazón.
6. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento
7. Antecedentes de tratamiento de la tuberculosis en los 2 años anteriores al inicio del tratamiento.
8. Administración de una vacuna viva o atenuada dentro de las 6 semanas previas al inicio del tratamiento, o de vacunas basadas en ARNm y adenovirus dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento
9. Pacientes que hayan recibido todos los medicamentos del estudio planificados, es decir, duvelisib, romidepsina y CC-486 (5-azacitidina), en cualquier momento durante tratamientos previos para TCL. Los pacientes que han recibido uno o dos de los tres medicamentos (solos o en combinación) siguen siendo elegibles.
10. Pacientes con enfermedad maligna previa distinta de la malignidad diana en los últimos 5 años, con la excepción de carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ de cuello uterino.
11. Tratamiento sistémico para la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda o crónica dentro de las 12 semanas posteriores a la primera dosis de duvelisib
12. Solo cohorte 1 (escalamiento de dosis): historial de GVHD de grado 3/4
13. Pacientes con EICH aguda o crónica activa
14. Historia o condición concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad y/o función pulmonar gravemente deteriorada. Las pruebas de función pulmonar (PFT) se evaluarán en la selección.
15. Historia previa de colitis inducida por fármacos o neumonitis inducida por fármacos.
16. Historia de enfermedad hepática crónica o enfermedad venooclusiva
17. Antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad conocida o sospechada atribuida a compuestos de composición química o biológica similar a duvelisib, romidepsina o manitol y CC-486 (5-azacitidina).
18. Tratamiento en curso con esteroides sistémicos a una dosis superior a 20 mg de prednisona (o equivalente) una vez al día

19. Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otros, carga viral detectable de CMV o EBV e infección bacteriana, fúngica o viral en curso o activa que requiere terapia sistémica, con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
    • Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable y estar en tratamiento de supresión, si está indicado.
    • Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
    • Sujetos en profilaxis antimicrobiana, antifúngica o antiviral.
20. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), enfermedad celíaca (es decir, sprue), gastrectomía previa o extirpación del intestino superior, o cualquier otro trastorno o defecto gastrointestinal que pudiera interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los fármacos del estudio y/o predisponer al sujeto a un mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal.
21. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (>= clase de clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York II), síndrome de QT largo congénito u otra arritmia cardíaca grave, incluido bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, bloqueo AV de tercer grado o bradicardia (frecuencia ventricular inferior a 50 latidos/min).
22. Cardiomegalia hipertrófica o miocardiopatía restrictiva por tratamiento previo u otras causas.
23. Hipertensión no controlada, es decir, presión arterial (PA) de >=160/95 en la selección; los pacientes que tienen antecedentes de hipertensión controlada con medicamentos deben estar en una dosis estable (durante al menos un mes) y cumplir con todos los demás criterios de inclusión.
24. Intervalo QTcF basal medio por triplicado >= 480 ms durante la selección
25. Pacientes que toman medicamentos que provocan una prolongación significativa del intervalo QT Nota: debe haber transcurrido un período de lavado de 5 semividas después del uso de estos medicamentos antes de la administración de romidepsina.
26. Uso concomitante de rifampicina y otros inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento.
27. Incapacidad para recibir tratamiento profiláctico para pneumocystis, virus del herpes simple (HSV) o herpes zoster (VZV).
28. Otras condiciones médicas agudas o crónicas severas, incluyendo condiciones psiquiátricas tales como ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio
29. Mujeres embarazadas o lactantes. NOTA: Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque, según los hallazgos en animales y su mecanismo de acción, duvelisib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción animal, la administración de duvelisib a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis provocó resultados adversos en el desarrollo, incluida la mortalidad embriofetal. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con duvelisib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con duvelisib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.