Doxorubicine, CC-(486) (5-azacitidine), Romidepsine et Duvelisib (hARD) pour le lymphome à cellules T

-CRITÈRE D'INTÉGRATION:

1. Patients atteints d'un lymphome à cellules T (TCL) nouvellement diagnostiqué (cohorte 2) ou en rechute/réfractaire (cohortes 1 et 3) défini comme suit (selon la classification de l'OMS de 2016) :

   • Leucémie/lymphome T de l'adulte
   • Lymphome extranodal à cellules NK/T, type nasal
   • Lymphome T associé à une entéropathie
   • Lymphome T intestinal épitéliotrophe monomorphe
   • Lymphome T hépatosplénique
   • Lymphome T sous-cutané de type panniculite
   • Lymphome T périphérique, SAI
   • Lymphome T angio-immunoblastique
   • Lymphome folliculaire à cellules T
   • Lymphome T périphérique nodal de phénotype TFH
   • Lymphome anaplasique à grandes cellules, ALK+ et ALK- (uniquement en cas de rechute/réfractaire après au moins une ligne de traitement systémique, qui doit inclure le brentuximab vedotin)
   • Lymphome anaplasique à grandes cellules associé à un implant mammaire
2. Le PTCL du diagnostic initial ou de la récidive doit être prouvé histologiquement ou cytologiquement et le diagnostic doit être confirmé par le Laboratoire de Pathologie, NCI.
3. Pour les patients sans cellules de lymphome circulant détectables par cytométrie en flux, un bloc de tissu fixé au formol ou 15 lames d'échantillon de tumeur (d'archive ou frais) doivent être disponibles lors de l'inscription pour la réalisation d'études corrélatives. REMARQUE : Les patients sans cellules malignes circulantes doivent être disposés à subir une biopsie tumorale si des tissus antérieurs ou des tissus d'archives adéquats ne sont pas disponibles (c'est-à-dire après l'inscription et avant le traitement).
4. La maladie doit être mesurable avec au moins une lésion mesurable selon les critères RECIL 2017 ou avec une population anormale de lymphocytes T clonaux détectable par cytométrie en flux sanguin périphérique.
5. Âge >=18 ans
6. Statut de performance ECOG
7. FEVG dans les paramètres institutionnels déterminés par échocardiographie.
8. DLCO/VA ajusté et FEV1 > = 50 % de la référence.

9. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   Numération absolue des neutrophiles >= 1 000/mcL

   Plaquettes >= 75 000/mcL

   Hémoglobine >= 9 g/dL (quel que soit le statut transfusionnel)

   Bilirubine totale

   AST(SGOT)/ALT(SGPT)

   Clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 calculé par calculé en utilisant eGRF dans le laboratoire clinique

10. Pour les femmes en âge de procréer (WCBP) : sérum négatif

    REMARQUE : WCBP est défini comme une femme sexuellement mature qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale ou qui n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs pour les femmes de plus de 55 ans)

11. Les participants masculins et féminins en âge de procréer (c'est-à-dire non stériles chirurgicalement ou sujets féminins non ménopausés) doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception très efficace pendant la durée du traitement à l'étude et 3 mois après la dernière dose de duvelisib et /ou romidepsine et pendant 6 mois après la dernière dose de doxorubicine, selon la plus longue des deux.
12. Pour les patients ayant reçu une GCSH allogénique, un minimum de 100 jours doit s'être écoulé avant l'inscription. Les patients doivent avoir cessé de prendre des médicaments immunosuppresseurs pour la prophylaxie de la GVHD pendant au moins quatre semaines avant l'inscription.
13. Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
2. Patients nécessitant une cytoréduction immédiate.
3. Chimiothérapie ou thérapie par anticorps monoclonaux dans les 4 semaines précédant le début du traitement (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) ; petite molécule ou radiothérapie dans les 2 semaines.
4. Traitement antérieur à la doxorubicine à vie> = 400 mg / m ^ 2.
5. Radiothérapie antérieure à la poitrine avec des champs impliquant le cœur.
6. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement
7. Antécédents de traitement antituberculeux dans les 2 ans précédant le début du traitement
8. Administration d'un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 6 semaines précédant le début du traitement, ou de vaccins à base d'ARNm et d'adénovirus dans les 2 semaines précédant le début du traitement
9. Patients ayant reçu tous les médicaments à l'étude prévus - c'est-à-dire duvelisib, romidepsine et CC-486 (5-azacitidine) - à tout moment au cours de traitements antérieurs pour le TCL. Les patients ayant reçu un ou deux des trois médicaments (seuls ou en association) restent éligibles.
10. Patients ayant des antécédents de maladie maligne autre que la malignité cible au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome cervical in situ.
11. Traitement systémique de la maladie aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) dans les 12 semaines suivant la première dose de duvelisib
12. Cohorte 1 (augmentation de la dose) uniquement : antécédents de GVHD de grade 3/4
13. Patients atteints de GVHD aiguë ou chronique active
14. Antécédents ou condition concomitante de maladie pulmonaire interstitielle de toute gravité et/ou fonction pulmonaire gravement altérée. Les tests de la fonction pulmonaire (PFT) seront évalués lors du dépistage.
15. Antécédents de colite médicamenteuse ou de pneumonie médicamenteuse.
16. Antécédents de maladie hépatique chronique ou de maladie veino-occlusive
17. Antécédents de réactions allergiques ou d'hypersensibilité connue ou suspectée attribuée à des composés de composition chimique ou biologique similaire au duvelisib, à la romidepsine ou au mannitol et au CC-486 (5-azacitidine).
18. Traitement en cours avec des stéroïdes systémiques à une dose supérieure à 20 mg de prednisone (ou équivalent) une fois par jour

19. Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une charge virale CMV ou EBV détectable, et une infection bactérienne, fongique ou virale en cours ou active nécessitant un traitement systémique, avec les exceptions suivantes :

    • Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
    • Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable et suivre un traitement suppressif, si indiqué.
    • Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
    • Sujets sous prophylaxie antimicrobienne, antifongique ou antivirale.
20. Antécédents de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse), la maladie cœliaque (c. les médicaments à l'étude et/ou prédisposent le sujet à un risque accru de toxicité gastro-intestinale.
21. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (>= New York Heart Association Classification Class II), syndrome du QT long congénital ou autre arythmie cardiaque grave, y compris bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré de type II, bloc AV du 3e degré ou bradycardie (fréquence ventriculaire inférieure à 50 battements/min).
22. Cardiégalie hypertrophique ou cardiomyopathie restrictive due à un traitement antérieur ou à d'autres causes.
23. Hypertension non contrôlée, c'est-à-dire tension artérielle (TA) > 160/95 au moment du dépistage ; les patients ayant des antécédents d'hypertension contrôlée par des médicaments doivent être à une dose stable (pendant au moins un mois) et répondre à tous les autres critères d'inclusion.
24. Intervalle QTcF de référence moyen en triple >= 480 ms pendant le dépistage
25. Patients prenant des médicaments entraînant un allongement significatif de l'intervalle QT
26. Utilisation concomitante de rifampicine et d'autres inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant le début du traitement.
27. Incapacité à recevoir un traitement prophylactique contre le pneumocystis, le virus de l'herpès simplex (HSV) ou le zona (VZV).
28. Autres affections médicales aiguës ou chroniques graves, y compris des affections psychiatriques telles que des idées ou des comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude
29. Femmes enceintes ou allaitantes. REMARQUE : Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car, d'après les résultats chez l'animal et son mécanisme d'action, le duvelisib peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction chez l'animal, l'administration de duvelisib à des rats et des lapins gravides au cours de l'organogenèse a entraîné des effets indésirables sur le développement, y compris la mortalité embryo-fœtale. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par duvelisib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par duvelisib. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.