Doksorubisiini, CC-(486) (5-atsasitidiini), romidepsiini ja duvelisibi (hARD) T-solulymfooman hoitoon

-SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

1. Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu (kohortti 2) tai uusiutunut/refraktorinen (kohortit 1 ja 3) T-solulymfooma (TCL), joka on määritelty seuraavasti (vuoden 2016 WHO-luokituksen mukaan):

   • Aikuisten T-soluleukemia/lymfooma
   • Ekstranodaalinen NK-/T-solulymfooma, nenätyyppi
   • Enteropatiaan liittyvä T-solulymfooma
   • Monomorfinen epiteliotrofinen suoliston T-solulymfooma
   • Hepatospleeninen T-solulymfooma
   • Ihonalainen pannikuliitin kaltainen T-solulymfooma
   • Perifeerinen T-solulymfooma, NOS
   • Angioimmunoblastinen T-solulymfooma
   • Follikulaarinen T-solulymfooma
   • Solmun perifeerinen T-solulymfooma, jolla on TFH-fenotyyppi
   • Anaplastinen suurisoluinen lymfooma, ALK+ ja ALK- (vain jos uusiutuu/refraktorinen vähintään yhden systeemisen hoitosarjan jälkeen, johon tulee sisältyä brentuksimabivedotiini)
   • Rintaimplantaattiin liittyvä anaplastinen suursolulymfooma Huomautus: Relapsoituneiden potilaiden aikaisempi hoito voi sisältää allogeenisen kantasolusiirron
2. Alkudiagnoosin tai uusiutumisen PTCL:n on oltava histologisesti tai sytologisesti todistettu ja patologian laboratorion NCI vahvistaa diagnoosi.
3. Potilaille, joilla ei ole virtaussytometrialla havaittavia kiertäviä lymfoomasoluja, formaliinilla kiinnitetyn kudoslohkon tai 15 objektilasia kasvainnäytettä (arkistoitua tai tuoretta) on oltava saatavilla ilmoittautumisen yhteydessä korrelatiivisten tutkimusten suorittamista varten. HUOMAA: Potilaiden, joilla ei ole kiertäviä pahanlaatuisia soluja, on oltava valmiita ottamaan kasvainbiopsia, jos aikaisempaa kudosta tai riittävää arkistokudosta ei ole saatavilla (eli rekisteröinnin jälkeen ja ennen hoitoa).
4. Sairauden on oltava mitattavissa vähintään yhdellä mitattavissa olevalla vauriolla RECIL 2017 -kriteerien mukaan tai epänormaalilla klonaalisella T-solupopulaatiolla, joka voidaan havaita perifeerisen verenvirtauksen sytometrialla.
5. Ikä >=18 vuotta
6. ECOG-suorituskykytila
7. LVEF laitosparametrien sisällä kaikukardiografialla määritettynä.
8. DLCO/VA Säädetty ja FEV1 >=50 % viitearvosta.

9. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/mcl

   Verihiutaleet >= 75 000/mcl

   Hemoglobiini >= 9 g/dl (riippumatta verensiirron tilasta)

   Kokonaisbilirubiini

   AST(SGOT)/ALT(SGPT)

   Kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 laskettu käyttämällä eGRF:ää kliinisessä laboratoriossa

10. Hedelmällisessä iässä oleville naisille (WCBP): negatiivinen seerumi

    HUOMAA: WCBP määritellään seksuaalisesti kypsäksi naiseksi, jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia tai joka ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 kuukauteen peräkkäin yli 55-vuotiaille naisille.

11. Lisääntymiskykyisten mies- ja naispuolisten osallistujien (eli ei kirurgisesti steriilejä tai naisia, jotka eivät ole postmenopausaalisilla) on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimushoidon ajan ja 3 kuukautta viimeisen duvelisibi- ja -annoksen jälkeen. /tai romidepsiinia ja 6 kuukauden ajan viimeisen doksorubisiiniannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.
12. Potilaille, jotka ovat saaneet allogeenista HSCT:tä, vähintään 100 päivää on kulunut ennen ilmoittautumista. Potilaiden on täytynyt olla poissa immunosuppressiivisista lääkkeistä GVHD:n ennaltaehkäisyyn vähintään neljä viikkoa ennen ilmoittautumista.
13. Kohteen ymmärtämiskyky ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

POISTAMISKRITEERIT:

1. Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
2. Potilaat, jotka tarvitsevat välitöntä sytoreduktiota.
3. Kemoterapia tai monoklonaalisten vasta-aineiden hoito 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä); pienimolekyylinen tai sädehoito 2 viikon sisällä.
4. Aiempi elinikäinen doksorubisiinihoito >= 400 mg/m^2.
5. Aiempi sädehoito rintaan, jossa on sydänkenttiä.
6. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista
7. Tuberkuloosihoitoa 2 vuoden aikana ennen hoidon aloittamista
8. Elävän tai elävän heikennetyn rokotteen antaminen 6 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista tai mRNA- ja adenoviruspohjaisten rokotteiden antaminen 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista
9. Potilaat, jotka ovat saaneet kaikkia suunniteltuja tutkimuslääkkeitä - eli duvelisibia, romidepsiinia ja CC-486:ta (5-atsasitidiini) - milloin tahansa aikaisempien TCL-hoitojen aikana. Potilaat, jotka ovat saaneet yhtä tai kahta kolmesta lääkkeestä (yksin tai yhdistelmänä), ovat edelleen kelvollisia.
10. Potilaat, joilla on ollut muu pahanlaatuinen sairaus kuin kohdepahanlaatuinen syöpä viimeisen 5 vuoden aikana, paitsi ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai in situ kohdunkaulan karsinooma.
11. Akuutin tai kroonisen käänteishyljintäsairauden (GVHD) systeeminen hoito 12 viikon sisällä ensimmäisestä duvelisibi-annoksesta
12. Vain kohortti 1 (annoksen eskalointi): historia 3/4 GVHD:stä
13. Potilaat, joilla on aktiivinen akuutti tai krooninen GVHD
14. Aiempi tai samanaikainen interstitiaalinen keuhkosairaus, jonka vaikeusaste on mikä tahansa ja/tai vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta. Keuhkojen toimintatestit (PFT) arvioidaan seulonnassa.
15. Aiempi lääkkeiden aiheuttama paksusuolentulehdus tai lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus.
16. Krooninen maksasairaus tai laskimotukoksen aiheuttama sairaus
17. Aiemmat allergiset reaktiot tai tunnettu tai epäilty yliherkkyys, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin duvelisibi, romidepsiini tai mannitoli ja CC-486 (5-atsasitidiini).
18. Jatkuva hoito systeemisillä steroideilla annoksella, joka on suurempi kuin 20 mg prednisonia (tai vastaavaa) kerran vuorokaudessa

19. Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, havaittava CMV- tai EBV-viruskuorma ja meneillään oleva tai aktiivinen bakteeri-, sieni- tai virusinfektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, seuraavin poikkeuksin:

    • Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektoitunut potilas, jotka saavat tehokasta retrovirushoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden sisällä.
    • Potilailla, joilla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormitusta ei voida havaita, ja heidän on saatava tarvittaessa estävää hoitoa.
    • Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiopotilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
    • Potilaat, jotka saavat mikrobien, sienilääkkeiden tai viruslääkkeiden estolääkitystä.
20. Aiempi tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus), keliakia (eli suolentulehdus), aikaisempi gastrektomia tai yläsuolen poisto tai mikä tahansa muu maha-suolikanavan häiriö tai vika, joka häiritsisi ruoansulatuskanavan imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä tutkimuslääkkeitä ja/tai altistaa potilaan lisääntyneelle maha-suolikanavan toksisuuden riskille.
21. Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (>= New York Heart Associationin luokitusluokka II), synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä tai muu vakava sydämen rytmihäiriö, mukaan lukien tyypin II 2. asteen eteiskammiokatkos, 3. asteen AV-katkos tai bradykardia (kammiotaajuus alle 50 lyöntiä/min).
22. Hypertrofinen kardiomegalia tai rajoittava kardiomyopatia aikaisemmasta hoidosta tai muista syistä.
23. Hallitsematon hypertensio, ts. verenpaine (BP) >=160/95 seulonnassa; potilaiden, joilla on ollut lääkkeillä hallittu verenpainetauti, on oltava vakaa (vähintään kuukauden ajan) ja täytettävä kaikki muut sisällyttämiskriteerit.
24. Kolminkertainen keskimääräinen lähtötason QTcF-aika >= 480 ms seulonnan aikana
25. Potilaat, jotka käyttävät merkittävään QT-ajan pidentymiseen johtavia lääkkeitä Huomautus: 5 puoliintumisajan on oltava kulunut näiden lääkkeiden käytön jälkeen ennen romidepsiinin antamista.
26. Rifampiinin ja muiden vahvojen CYP3A4:n estäjien ja induktorien samanaikainen käyttö 2 viikon aikana ennen hoidon aloittamista.
27. Pneumokystiksen, herpes simplex -viruksen (HSV) tai herpes zosterin (VZV) profylaktista hoitoa ei voida saada.
28. Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet, mukaan lukien psykiatriset tilat, kuten äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen; tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan harkinnan mukaan tekisivät potilaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen
29. Raskaana oleville tai imettäville naisille. HUOMAA: Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska eläimillä tehtyjen löydösten ja sen vaikutusmekanismin perusteella duvelisibi voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Eläinten lisääntymistutkimuksissa duvelisibin antaminen tiineille rotille ja kaniineille organogeneesin aikana aiheutti haitallisia kehitystuloksia, mukaan lukien alkio-sikiökuolleisuutta. Koska äidin duvelisib-hoidon seurauksena imettävien imeväisten haittatapahtumien riski on tuntematon, mutta mahdollinen, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan duvelisibillä. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.