Доксорубицин, CC-(486) (5-азацитидин), ромидепсин и дувелисиб (hARD) при Т-клеточной лимфоме

-КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

1. Пациенты с впервые диагностированной (группа 2) или рецидивирующей/рефрактерной (группы 1 и 3) Т-клеточной лимфомой (ТКЛ), определяемой следующим образом (по классификации ВОЗ 2016 г.):

   • Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых
   • Экстранодальная NK-/T-клеточная лимфома назального типа
   • Ассоциированная с энтеропатией Т-клеточная лимфома
   • Мономорфная эпителиотрофическая Т-клеточная лимфома кишечника
   • Гепатоспленическая Т-клеточная лимфома
   • Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома
   • Периферическая Т-клеточная лимфома, БДУ
   • Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома
   • Фолликулярная Т-клеточная лимфома
   • Узловая периферическая Т-клеточная лимфома с фенотипом TFH
   • Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK+ и ALK- (только при рецидиве/резистентности после как минимум одной линии системной терапии, которая должна включать брентуксимаб ведотин)
   • Анапластическая крупноклеточная лимфома, связанная с грудным имплантатом. Примечание. Для пациентов с рецидивом предшествующее лечение может включать аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
2. PTCL от первоначального диагноза или рецидива должны быть подтверждены гистологически или цитологически, а диагноз должен быть подтвержден Лабораторией патологии, NCI.
3. Для пациентов без циркулирующих клеток лимфомы, обнаруживаемых с помощью проточной цитометрии, при регистрации должны быть доступны фиксированный формалином блок ткани или 15 слайдов образца опухоли (архивного или свежего) для проведения корреляционных исследований. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты без циркулирующих злокачественных клеток должны быть готовы к биопсии опухоли, если предшествующая ткань или адекватная архивная ткань недоступна (т. е. после регистрации и до лечения).
4. Заболевание должно поддаваться измерению по крайней мере с одним измеримым поражением по критериям RECIL 2017 или с аномальной популяцией клональных Т-клеток, обнаруживаемой с помощью цитометрии потока периферической крови.
5. Возраст >=18 лет
6. Состояние производительности ECOG
7. ФВ ЛЖ в пределах институциональных параметров по данным эхокардиографии.
8. DLCO/VA с поправкой и FEV1 >=50% от нормы.

9. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл

   Тромбоциты >= 75 000/мкл

   Гемоглобин >= 9 г/дл (независимо от статуса трансфузии)

   Общий билирубин

   AST(SGOT)/ALT(SGPT)

   Клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 рассчитано с использованием eGRF в клинической лаборатории

10. Для женщин детородного возраста (WCBP): сыворотка отрицательная.

    ПРИМЕЧАНИЕ: WCBP определяется как половозрелая женщина, которая не подвергалась хирургической стерилизации или не находилась в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд для женщин старше 55 лет)

11. Участники мужского и женского пола с репродуктивным потенциалом (т. е. не стерильные хирургически или женщины, не находящиеся в постменопаузе) должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего периода исследуемого лечения и через 3 месяца после приема последней дозы дювелисиба и /или ромидепсин и в течение 6 месяцев после последней дозы доксорубицина, в зависимости от того, что дольше.
12. Для пациентов, перенесших аллогенную ТГСК, до включения в исследование должно пройти не менее 100 дней. Пациенты должны были отказаться от иммуносупрессивных препаратов для профилактики РТПХ в течение как минимум четырех недель до включения в исследование.
13. Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
2. Пациенты, нуждающиеся в немедленной циторедукции.
3. Химиотерапия или терапия моноклональными антителами в течение 4 недель до начала лечения (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С); низкомолекулярная или лучевая терапия в течение 2 недель.
4. Предшествующая пожизненная терапия доксорубицином >= 400 мг/м^2.
5. Предшествующая лучевая терапия грудной клетки с полями, затрагивающими сердце.
6. Крупная операция в течение 4 недель до начала лечения
7. История лечения туберкулеза в течение 2 лет до начала лечения
8. Введение живой или живой аттенуированной вакцины в течение 6 недель до начала лечения или вакцин на основе мРНК и аденовируса в течение 2 недель до начала лечения
9. Пациенты, которые получали все запланированные исследуемые препараты, т. е. дувелисиб, ромидепсин и CC-486 (5-азацитидин), в любой момент времени во время предшествующего лечения TCL. Пациенты, получившие один или два из трех препаратов (отдельно или в комбинации), по-прежнему имеют право на участие.
10. Пациенты с предшествующим злокачественным заболеванием, отличным от целевого злокачественного новообразования, в течение последних 5 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ.
11. Системное лечение острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) в течение 12 недель после введения первой дозы дювелисиба.
12. Только когорта 1 (повышение дозы): история РТПХ 3/4 степени
13. Пациенты с активной острой или хронической РТПХ
14. История или сопутствующее состояние интерстициального заболевания легких любой степени тяжести и / или тяжелое нарушение функции легких. Исследование функции легких (PFT) будет оцениваться при скрининге.
15. Лекарственный колит или лекарственный пневмонит в анамнезе.
16. Хроническое заболевание печени или веноокклюзионная болезнь в анамнезе.
17. Аллергические реакции в анамнезе или известная или подозреваемая гиперчувствительность, связанная с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с дувелисибом, ромидепсином или маннитолом и CC-486 (5-азацитидин).
18. Продолжающееся лечение системными стероидами в дозе выше 20 мг преднизолона (или эквивалента) один раз в день

19. Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, определяемую вирусную нагрузку ЦМВ или ВЭБ, а также текущую или активную бактериальную, грибковую или вирусную инфекцию, требующую системной терапии, со следующими исключениями:

    • Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, подходят для участия в этом испытании.
    • У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой и, при наличии показаний, проходить супрессивную терапию.
    • Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
    • Субъекты, получающие противомикробную, противогрибковую или противовирусную профилактику.
20. Воспалительные заболевания кишечника в анамнезе (например, болезнь Крона, язвенный колит), глютеновая болезнь (т. исследуемые препараты и/или предрасполагают субъекта к повышенному риску желудочно-кишечной токсичности.
21. Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (> = класс классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации II), врожденный синдром удлиненного интервала QT или другая серьезная сердечная аритмия, включая атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени типа II, АВ-блокаду 3-й степени или брадикардию (желудочковая частота менее 50 ударов в минуту).
22. Гипертрофическая кардиомегалия или рестриктивная кардиомиопатия вследствие предшествующего лечения или других причин.
23. Неконтролируемая артериальная гипертензия, т. е. артериальное давление (АД) >=160/95 при скрининге; пациенты с гипертонией в анамнезе, контролируемой лекарствами, должны получать стабильную дозу (по крайней мере, в течение одного месяца) и соответствовать всем другим критериям включения.
24. Трехкратный средний базовый интервал QTcF >= 480 мс во время скрининга
25. Пациенты, принимающие препараты, приводящие к значительному удлинению интервала QT. Примечание. После применения этих препаратов до введения ромидепсина должен пройти 5-кратный период вымывания.
26. Одновременное применение рифампина и других сильных ингибиторов и индукторов CYP3A4 в течение 2 недель до начала лечения.
27. Невозможность профилактического лечения пневмоцистоза, вируса простого герпеса (ВПГ) или опоясывающего герпеса (ВВО).
28. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая психические состояния, такие как недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для включения в это исследование.
29. Беременные или кормящие женщины. ПРИМЕЧАНИЕ. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку на основании данных, полученных на животных, и его механизма действия дювелисиб может нанести вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных введение дювелисиба беременным крысам и кроликам во время органогенеза вызывало неблагоприятные исходы развития, включая эмбриофетальную смертность. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери дувелисибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает дувелисиб. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.