Doxorubicine, CC-(486) (5-azacitidine), Romidepsin en Duvelisib (hARD) voor T-cellymfoom

-OPNAMECRITERIA:

1. Patiënten met nieuw gediagnosticeerd (Cohort 2) of recidiverend/refractair (Cohort 1 en 3) T-cellymfoom (TCL), als volgt gedefinieerd (volgens de WHO-classificatie van 2016):

   • Volwassen T-cel leukemie/lymfoom
   • Extranodaal NK-/T-cellymfoom, nasaal type
   • Enteropathie-geassocieerd T-cellymfoom
   • Monomorf epiteliotroof intestinaal T-cellymfoom
   • Hepatosplenisch T-cellymfoom
   • Subcutaan panniculitis-achtig T-cellymfoom
   • Perifeer T-cellymfoom, NNO
   • Angioimmunoblastisch T-cellymfoom
   • Folliculair T-cellymfoom
   • Nodaal perifeer T-cellymfoom met TFH-fenotype
   • Anaplastisch grootcellig lymfoom, ALK+ en ALK- (alleen indien recidiverend/refractair na ten minste één lijn van systemische therapie, die brentuximab vedotin moet bevatten)
   • Borstimplantaat-geassocieerd anaplastisch grootcellig lymfoom Opmerking: Voor recidiverende patiënten kan een eerdere behandeling allogene stamceltransplantatie omvatten
2. PTCL van initiële diagnose of recidief moet histologisch of cytologisch worden bewezen en de diagnose moet worden bevestigd door het Laboratorium voor Pathologie, NCI.
3. Voor patiënten zonder circulerende lymfoomcellen die kunnen worden gedetecteerd door flowcytometrie, moet een met formaline gefixeerd weefselblok of 15 objectglaasjes van een tumormonster (archief of vers) beschikbaar zijn bij inschrijving voor het uitvoeren van correlatieve onderzoeken. OPMERKING: Patiënten zonder circulerende kwaadaardige cellen moeten bereid zijn een tumorbiopsie te ondergaan als eerder weefsel of adequaat archiefweefsel niet beschikbaar is (d.w.z. na inschrijving en voorafgaand aan de behandeling).
4. Ziekte moet meetbaar zijn met ten minste één meetbare laesie volgens de criteria van RECIL 2017 of met een abnormale klonale T-celpopulatie die detecteerbaar is met perifere bloedstroomcytometrie.
5. Leeftijd >=18 jaar
6. ECOG-prestatiestatus
7. LVEF binnen institutionele parameters zoals bepaald door echocardiografie.
8. DLCO/VA aangepast en FEV1 >=50% van referentie.

9. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl

   Bloedplaatjes >= 75.000/mcL

   Hemoglobine >= 9 g/dL (ongeacht transfusiestatus)

   Totaal bilirubine

   AST(SGOT)/ALT(SGPT)

   Creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m^2 berekend door berekend met behulp van eGRF in het klinische laboratorium

10. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP): negatief serum

    OPMERKING: WCBP wordt gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest voor vrouwen ouder dan 55 jaar)

11. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers met reproductief potentieel (d.w.z. niet chirurgisch steriel of vrouwelijke proefpersonen die niet postmenopauzaal zijn), moeten bereid zijn om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van de studiebehandeling en 3 maanden na de laatste dosis duvelisib en /of romidepsin en gedurende 6 maanden na de laatste dosis doxorubicine, welke van de twee het langst is.
12. Voor patiënten die allogene HSCT hebben gekregen, moeten minimaal 100 dagen zijn verstreken voordat ze worden ingeschreven. Patiënten moeten gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de inschrijving geen immunosuppressiva hebben gebruikt voor de profylaxe van GVHD.
13. Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
2. Patiënten die onmiddellijke cytoreductie nodig hebben.
3. Chemotherapie of therapie met monoklonale antilichamen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C); kleine molecuul- of bestralingstherapie binnen 2 weken.
4. Eerdere levenslange doxorubicinetherapie >= 400 mg/m^2.
5. Voorafgaande radiotherapie op de borst met velden waarbij het hart betrokken is.
6. Grote operatie binnen 4 weken voor aanvang van de behandeling
7. Voorgeschiedenis van tuberculosebehandeling in de 2 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling
8. Toediening van een levend of levend verzwakt vaccin binnen 6 weken voor aanvang van de behandeling, of van op mRNA en adenovirus gebaseerde vaccins binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling
9. Patiënten die alle geplande onderzoeksgeneesmiddelen hebben gekregen - d.w.z. duvelisib, romidepsin en CC-486 (5-azacitidine) - op enig moment tijdens eerdere behandelingen voor TCL. Patiënten die een of twee van de drie geneesmiddelen hebben gekregen (alleen of in combinatie) blijven in aanmerking komen.
10. Patiënten met een eerdere kwaadaardige ziekte anders dan de beoogde maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of cervicaal carcinoom in situ.
11. Systemische behandeling van acute of chronische graft-versus-hostziekte (GVHD) binnen 12 weken na de eerste dosis duvelisib
12. Alleen cohort 1 (dosisescalatie): geschiedenis van graad 3/4 GVHD
13. Patiënten met actieve acute of chronische GVHD
14. Voorgeschiedenis of gelijktijdige aandoening van interstitiële longziekte van welke ernst dan ook en/of ernstig verminderde longfunctie. Longfunctietesten (PFT's) zullen bij de screening worden geëvalueerd.
15. Voorgeschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte colitis of door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis.
16. Geschiedenis van chronische leverziekte of veno-occlusieve ziekte
17. Voorgeschiedenis van allergische reacties of bekende of vermoede overgevoeligheid toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als duvelisib, romidepsine of mannitol en CC-486 (5-azacitidine).
18. Doorlopende behandeling met systemische steroïden in een dosis hoger dan 20 mg prednison (of equivalent) eenmaal daags

19. Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, detecteerbare CMV- of EBV-virale lading, en aanhoudende of actieve bacteriële, schimmel- of virale infectie die systemische therapie vereist, met de volgende uitzonderingen:

    • Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie.
    • Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn en onderdrukkende therapie ondergaan, indien geïndiceerd.
    • Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale belasting hebben.
    • Onderwerpen over antimicrobiële, antischimmel- of antivirale profylaxe.
20. Geschiedenis van inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa), coeliakie (d.w.z. spruw), eerdere gastrectomie of verwijdering van de bovenste darm, of enige andere gastro-intestinale aandoening of defect die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van de onderzoeksgeneesmiddelen en/of de proefpersoon vatbaar maken voor een verhoogd risico op gastro-intestinale toxiciteit.
21. Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (>= New York Heart Association Classificatieklasse II), congenitaal lang-QT-syndroom of andere ernstige hartritmestoornissen waaronder 2e graads atrioventriculair (AV) blok type II, 3e graads AV-blok of bradycardie (ventriculaire frequentie minder dan 50 slagen/min).
22. Hypertrofische cardiomegalie of restrictieve cardiomyopathie door eerdere behandeling of andere oorzaken.
23. Ongecontroleerde hypertensie, d.w.z. bloeddruk (BP) van >=160/95 bij screening; patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie die door medicatie onder controle is, moeten een stabiele dosis krijgen (gedurende ten minste één maand) en aan alle andere inclusiecriteria voldoen.
24. Drievoudig gemiddeld baseline QTcF-interval >= 480 ms tijdens screening
25. Patiënten die medicijnen gebruiken die leiden tot significante QT-verlenging Opmerking: Er moet een wash-outperiode van 5 halfwaardetijden zijn verstreken na het gebruik van deze medicijnen voordat romidepsin wordt toegediend.
26. Gelijktijdig gebruik van rifampicine en andere sterke CYP3A4-remmers en -inductoren binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling.
27. Onvermogen om profylactische behandeling te krijgen voor pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) of herpes zoster (VZV).
28. Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder psychiatrische aandoeningen zoals recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie
29. Zwangere of zogende vrouwen. OPMERKING: Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat duvelisib op basis van bevindingen bij dieren en het werkingsmechanisme schade aan de foetus kan veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. In voortplantingsstudies bij dieren veroorzaakte toediening van duvelisib aan drachtige ratten en konijnen tijdens de organogenese nadelige ontwikkelingsresultaten, waaronder embryo-foetale sterfte. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met duvelisib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met duvelisib. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.