リポソーム化ポリフェノールと G04CB02 の併用治療が ALS 患者に及ぼす影響

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) は、運動ニューロンに影響を与えるものの中で最も一般的な炎症性の神経変性疾患であり、平均余命は 3 ～ 5 年です。 それは運動ニューロンの喪失によって特徴付けられ、病状が脊髄球に位置する運動ニューロンに影響を及ぼし始める場合は延髄型であり、四肢の強さと弱さの喪失で始まる場合は延髄型である可能性があります. どちらのタイプも最終的に両方の運動ニューロンの影響を引き起こし、患者が死ぬまで随意筋の進行性麻痺を引き起こします。 さらに、病状は認知および行動の変化を示します。 具体的には、言語の流暢さ、記憶、感情処理、または社会的認知の障害が報告されており、これらは主に前頭前野の灌流低下または代謝低下に関連していると思われます。

病原性として、ALS は神経細胞レベルでのミトコンドリアのエネルギー使用の変化を特徴とし、主に脊髄の電子伝達系の酵素の活性低下に関連しています。 この変化は、酸化制御の喪失、酸化的フリーラジカルの過剰な生成、ニューロフィラメントの蓄積、および神経伝達物質グルタミン酸の増加に関連する興奮毒性の結果です。

この点で、認知および行動の悪化に関連する細菌性腸内細菌症も、この有害な神経炎症状態に寄与する可能性があり、神経変性疾患に罹患するリスクが高くなることが示唆されています. 特に ALS では、腸内微生物組成の変動が最近観察されており、ALS 患者では、大腸菌と腸内細菌の存在量が増加し、総酵母の存在量が少なくなっています。腸のバリア、免疫競争、エネルギー代謝の完全性を維持するために必要な非酪酸産生細菌のレベルが低くなります。 対照的に、アッカーマンシア・ムシニフィラの増加は、ニコチンアミドレベルの上昇と関連しており、疾患の動物モデルで疾患症状が改善されています。

この証拠は、病気を治すための医学的治療の欠如に関連しており、非薬理学的性質の新しい治療法を探す必要があります. これらには、病気に特徴的な高い酸化ストレスと炎症を逆転させる効果的な抗酸化物質の投与が含まれます. このタイプの治療（特に抗酸化物質プテロスチルベンとニコチンアミドリボシドの組み合わせ）は、私たちの研究グループによってALS患者にすでに適用されており、機能能力の向上、呼吸能力の向上、筋力と電気的活動の増加などの重要な臨床的改善を達成しています上肢と下肢、および脂肪の減少に関連する骨格筋の割合の増加。 この意味で、いくつかのポリフェノールも動物モデルでテストされており、その中でもレスベラトロールによって示される活性は際立っており、高い抗酸化力と優れた神経保護能力を備えており、SIRT1 と AMPK の発現と活性化の増加に関連しています。投与後の脊髄の腹側部分。 両方のメディエーターは、オートファージの流れの正常化を促進し、さらに重要なことに、SOD1-G93A マウスのミトコンドリア生合成を増加させました。 ただし、それらの有益な効果は、可用性が低いために大きく制限されています。 この制限は、リポソームまたはナノ粒子に組み込まれたレスベラトロールとその天然類似体を投与することで克服できます。これは、抗酸化剤の投与と吸収後に、安定性とバイオアベイラビリティを保証するための最良の選択肢であるためです。

さらに、ポリフェノール クルクミンの効果は、ALS ですでに研究されています。 Chico らの論文では、その効果が ALS 患者で 600mg/日の用量で 6 か月間研究されました。 この研究では、クルクミンが病気の進行をわずかに遅らせ、好気性代謝と酸化的損傷を改善することを発見しました. さらに、ALS患者の治療におけるクルクミン（80mg/日）によるナノバイオテクノロジーの使用は、ナノクルクミンが安全であり、これらの患者、特に球根症状のある患者の追加治療として生存の可能性を改善できることを示す肯定的な結果を得ました. 要するに、リポソームの形で両方の抗酸化物質を使用すると、バイオアベイラビリティと両方の効果が向上し、それらのリポソームの組み合わせは、前立腺癌患者の生体内ですでに成功裏にテストされています.

2つの分子のこれらの抗ALS効果は、微生物叢の改善におけるそれらの作用によって補完される可能性があります. クルクミンの生物活性生成物を得るには、人間の腸内細菌叢による生体内変換が必要です。クルクミンは、プレボテラ科、ビフィズス菌、乳酸桿菌、バクテロイド科、リケネラ科などの細菌群の数を増やし、炎症誘発性細菌群の数を減らすことで、腸内微生物叢に有益な効果をもたらすことが実証されています。 : 腸内細菌と腸球菌。 レスベラトロールに関しては、クルクミンと同様に、腸内細菌叢がその代謝に寄与しています。また、乳酸桿菌属またはビフィドバクテリウム属の抗炎症性細菌の産生の増加も際立っています。 さらに、アッカーマンシア・ムシニフィラ菌のレベルを上昇させることがわかっており、これは病気の予後の改善に関連しています。

最後に、ALS におけるこれら 2 つの抗酸化物質の使用は、CMC と Drugbank の 2 つのデータベースからの 30,000 を超える薬物の分子トポロジー スキャンの後に選択された薬物である G04CB02 を再配置することによって相乗的に組み合わされます。 現在、良性前立腺肥大症やアンドロゲン性脱毛症など、さまざまな病状の治療のために販売されています。 ガルベス博士のチームによって実施された分子トポロジーに基づくインシリコ研究によると、とりわけ TDP-43 RNA メディエーターに関連する G04CB02 について、非常に有望な抗 ALS 効果が特定されました。 分子トポロジーを使用した医薬品設計は、トポロジー記述子を適用して、特定の数学的パターン、分子、および/または特定の疾患 (この場合は ALS) に関連する薬物を使用して、識別および説明することで構成されます。 証明された抗 ALS 活性を持つ分子 (エダラボンとリルゾール) と TDP-43 RNA メディエーターを使用して、この数学的パターンが特定され、同じパターンを共有し、したがって潜在的な抗ALS 活動。 さらに、ALS の効果的な治療法が現在不足していることを考慮して、G04CB02 候補を選択する際に、抗炎症、抗酸化、神経保護、および鎮痛活性に関連する他の数学的パターンが考慮されました。 今日まで、分子トポロジーにより、アルツハイマー病、癌、そしてごく最近では SARS-Cov-2 などの中枢神経系疾患の新しい治療法の特定が可能になりました。