Virkningen af ​​den kombinerede behandling af liposomerede polyfenoler med G04CB02 på ALS-patienter

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er den mest almindelige neurodegenerative sygdom af inflammatorisk karakter blandt dem, der påvirker motoriske neuroner, med en forventet levetid på 3 til 5 år. Det er karakteriseret ved tab af motorneuroner og kan være af bulbar type, når patologien begynder at påvirke de motoriske neuroner, der er placeret i rygmarven, eller af medullær type, når den begynder med tab af styrke og svaghed i ekstremiteterne . Begge typer fører til sidst til en påvirkning af begge motoriske neuroner, der resulterer i progressiv lammelse af de frivillige muskler, indtil patienten dør. Derudover præsenterer patologien kognitive og adfærdsmæssige ændringer. Specifikt er underskud blevet beskrevet i verbal flydende evne, hukommelse, følelsesmæssig bearbejdning eller social kognition, som hovedsageligt ser ud til at være forbundet med hypoperfusion af det præfrontale område eller hypometabolisme.

Patogent er ALS karakteriseret ved en ændring i mitokondriel energiforbrug på neuronalt niveau, hovedsageligt forbundet med en lavere aktivitet af enzymerne i elektrontransportkæden i rygmarven. Denne ændring er en konsekvens af tab af oxidativ kontrol, overdreven dannelse af oxidative frie radikaler, akkumulering af neurofilamenter og excitotoksicitet forbundet med en stigning i neurotransmitteren glutamat.

I denne henseende er det blevet foreslået, at bakteriel dysbiose, relateret til kognitiv og adfærdsmæssig forværring, også kunne bidrage til denne ugunstige neuroinflammatoriske tilstand, idet den har været forbundet med en større risiko for at lide af neurodegenerative sygdomme. Specifikt i ALS er der for nylig observeret en variation i intestinal mikrobiel sammensætning med en øget forekomst af E. coli og enterobakterier og en lav forekomst af total gær hos patienter, der lider af ALS; og lavere niveauer af ikke-butyrat-producerende bakterier, der er nødvendige for at opretholde integriteten af ​​tarmbarrieren, immunkonkurrence og energimetabolisme. I modsætning hertil er øget Akkermansia muciniphila blevet forbundet med højere niveauer af nikotinamid og forbedrede sygdomssymptomer i dyremodellen af ​​sygdommen.

Disse beviser, forbundet med manglen på medicinsk behandling for at helbrede sygdommen, gør det nødvendigt at lede efter nye terapeutiske alternativer af ikke-farmakologisk karakter. Disse omfatter administration af effektive antioxidanter, som retter den høje oxidative stress og inflammation, der er karakteristisk for sygdommen. Denne type behandling (specifikt associeringen af ​​antioxidanterne Pterostilbene og Nicotinamide riboside) er allerede blevet anvendt af vores forskergruppe til patienter med ALS, hvilket har opnået betydelige kliniske forbedringer såsom: større funktionskapacitet, større åndedrætskapacitet, øget muskelstyrke og elektrisk aktivitet i de øvre og nedre lemmer, samt en stigning i procentdelen af ​​skeletmuskulatur forbundet med fedttab. I denne forstand er flere polyfenoler også blevet testet i dyremodeller, blandt hvilke aktiviteten vist af Resveratrol skiller sig ud, med en høj antioxidantkraft og stor neurobeskyttende kapacitet, hvilket er forbundet med en stigning i ekspressionen og aktiveringen af ​​SIRT1 og AMPK i den ventrale del af rygmarven efter dens administration. Begge mediatorer fremmede normaliseringen af ​​autofag-flow og, endnu vigtigere, øget mitokondriel biogenese i SOD1-G93A-mus. Imidlertid er deres gavnlige virkninger stærkt begrænset af deres lave tilgængelighed. Denne begrænsning kan overvindes ved at administrere Resveratrol og dets naturlige analoger, inkorporeret i liposomer eller nanopartikler, da dette er den bedste mulighed for at garantere stabilitet og biotilgængelighed efter administration og absorption af antioxidanten.

Desuden er virkningerne af polyphenolen Curcumin allerede blevet undersøgt i ALS. I et papir af Chico et al blev dets virkninger undersøgt hos ALS-patienter ved doser på 600 mg/dag i 6 måneder. I denne undersøgelse fandt de ud af, at Curcumin genererede en lille opbremsning i udviklingen af ​​sygdommen, hvilket forbedrede det aerobe stofskifte og oxidative skader. Desuden opnåede brugen af ​​nanobioteknologi med Curcumin (80 mg/dag) i behandlingen af ​​ALS-patienter positive resultater, der viser, at nanocurcumin er sikkert og kunne forbedre sandsynligheden for overlevelse som en ekstra behandling hos disse patienter, især dem med eksisterende bulbar symptomer. Kort sagt, brugen af ​​begge antioxidanter i liposomform forbedrer biotilgængeligheden og virkningerne af begge, og deres liposomkombination er allerede med succes testet in vivo hos prostatacancerpatienter.

Disse anti-ALS-effekter af de to molekyler kunne suppleres af deres virkning til at forbedre mikrobiotaen. For at opnå de bioaktive produkter af Curcumin er biotransformation af den menneskelige tarmmikroflora nødvendig; på en tovejs måde er det blevet påvist, at Curcumin har gavnlige effekter på tarmmikrobiotaen ved at øge antallet af bakteriefamilier som: Prevotellaceae, Bifidobacterium, Lactobacilli, Bacteroidaceae og Rikenellaceae, og reducere antallet af pro-inflammatoriske bakteriefamilier som f.eks. : Enterobakterier og Enterokokker. Med hensyn til Resveratrol, som det sker med Curcumin, bidrager tarmmikrofloraen til dets stofskifte; og skiller sig også ud i den øgede produktion af anti-inflammatoriske bakterier af Lactobacillus eller Bifidobacterium slægterne. Derudover har det vist sig at øge niveauet af bakterien Akkermansia Muciniphila, som er forbundet med en forbedring af sygdommens prognose.

Endelig vil brugen af ​​disse to antioxidanter i ALS blive kombineret synergistisk ved at genplacere G04CB02, et lægemiddel udvalgt efter en molekylær topologiscanning af mere end 30.000 lægemidler fra to databaser: CMC og Drugbank. Det markedsføres i øjeblikket til behandling af forskellige patologier, såsom benign prostatahyperplasi og androgen alopeci. Ifølge in silico undersøgelser baseret på Molecular Topology udført af Dr. Gálvez' team, er der identificeret en meget lovende anti-ALS effekt for G04CB02, forbundet med TDP-43 RNA mediatoren, blandt andre. Lægemiddeldesign ved hjælp af molekylær topologi består i at anvende topologiske deskriptorer til at identificere og beskrive, ved hjælp af et specifikt matematisk mønster, molekyler og/eller lægemidler relateret til en specifik sygdom, i dette tilfælde ALS. Ved at bruge molekyler med dokumenteret anti-ALS-aktivitet (Edaravone og Riluzole) og TDP-43 RNA-mediatoren blev dette matematiske mønster identificeret, og de ovennævnte databaser blev sporet med det formål at identificere lægemidler, der deler det samme mønster og derfor har potentiel anti- ALS aktivitet. I betragtning af den nuværende mangel på effektive behandlinger for ALS, blev andre matematiske mønstre relateret til antiinflammatorisk, antioxidant, neurobeskyttende og analgetisk aktivitet taget i betragtning ved udvælgelsen af ​​G04CB02-kandidaten. Til dato har molekylær topologi muliggjort identifikation af nye behandlinger for CNS-sygdomme som Alzheimers, cancer og for ganske nylig SARS-Cov-2, blandt andre.