Impact van de gecombineerde behandeling van liposomale polyfenolen met G04CB02 op de ALS-patiënten

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte van inflammatoire aard onder degenen die motorneuronen aantasten, met een levensverwachting van 3 tot 5 jaar. Het wordt gekenmerkt door het verlies van motorneuronen en kan van het bulbaire type zijn wanneer de pathologie de motorneuronen in de spinale bulbus begint te beïnvloeden, of van het medullaire type wanneer het begint met een verlies van kracht en zwakte in de extremiteiten . Beide typen leiden uiteindelijk tot een aantasting van beide motorneuronen die resulteert in progressieve verlamming van de vrijwillige spieren totdat de patiënt sterft. Bovendien vertoont de pathologie cognitieve en gedragsveranderingen. Specifiek zijn tekorten beschreven in verbale vloeiendheid, geheugen, emotionele verwerking of sociale cognitie, die voornamelijk geassocieerd lijken te zijn met hypoperfusie van het prefrontale gebied of hypometabolisme.

Pathogeen wordt ALS gekenmerkt door een wijziging in het mitochondriaal energiegebruik op neuronaal niveau, voornamelijk gekoppeld aan een lagere activiteit van de enzymen van de elektronentransportketen in het ruggenmerg. Deze wijziging is een gevolg van verlies van oxidatieve controle, overmatige vorming van oxidatieve vrije radicalen, accumulatie van neurofilamenten en excitotoxiciteit gekoppeld aan een toename van de neurotransmitter glutamaat.

In dit verband is gesuggereerd dat bacteriële dysbiose, gerelateerd aan cognitieve en gedragsverslechtering, ook zou kunnen bijdragen aan deze ongunstige neuro-inflammatoire toestand, aangezien deze geassocieerd is met een groter risico op neurodegeneratieve ziekten. Specifiek bij ALS is onlangs een variatie in de microbiële samenstelling van de darm waargenomen, met een verhoogde aanwezigheid van E. coli en enterobacteriën, en een lage aanwezigheid van totale gist, bij patiënten die lijden aan ALS; en lagere niveaus van niet-butyraatproducerende bacteriën die nodig zijn om de integriteit van de darmbarrière, immuuncompetitie en energiemetabolisme te behouden. Daarentegen is een verhoogde Akkermansia muciniphila in verband gebracht met hogere niveaus van nicotinamide en verbeterde ziektesymptomen in het diermodel van de ziekte.

Dit bewijs, in verband met het gebrek aan medische behandeling om de ziekte te genezen, maakt het noodzakelijk om te zoeken naar nieuwe therapeutische alternatieven van niet-farmacologische aard. Deze omvatten de toediening van effectieve antioxidanten, die de hoge oxidatieve stress en ontsteking die kenmerkend zijn voor de ziekte omkeren. Dit type behandeling (in het bijzonder de combinatie van de antioxidanten Pterostilbeen en Nicotinamide riboside) is al door onze onderzoeksgroep toegepast bij patiënten met ALS, waarbij significante klinische verbeteringen zijn bereikt, zoals: grotere functionele capaciteit, grotere ademhalingscapaciteit, verhoogde spierkracht en elektrische activiteit in de bovenste en onderste ledematen, evenals een toename van het percentage skeletspieren geassocieerd met vetverlies. In die zin zijn er ook verschillende polyfenolen getest in diermodellen, waarvan de activiteit van resveratrol opvalt, met een hoge antioxiderende kracht en een groot neuroprotectief vermogen, wat geassocieerd is met een toename van de expressie en activering van SIRT1 en AMPK in het ventrale deel van het ruggenmerg na toediening. Beide bemiddelaars bevorderden de normalisatie van de autofaagstroom en, nog belangrijker, verhoogde mitochondriale biogenese in SOD1-G93A-muizen. Hun gunstige effecten worden echter sterk beperkt door hun lage beschikbaarheid. Deze beperking kan worden overwonnen door resveratrol en zijn natuurlijke analogen, verwerkt in liposomen of nanodeeltjes, toe te dienen, aangezien dit de beste optie is om stabiliteit en biologische beschikbaarheid te garanderen, na toediening en opname van de antioxidant.

Bovendien zijn de effecten van het polyfenol curcumine al bestudeerd bij ALS. In een paper van Chico et al werden de effecten ervan bestudeerd bij ALS-patiënten bij doses van 600 mg/dag gedurende 6 maanden. In deze studie ontdekten ze dat curcumine de progressie van de ziekte enigszins vertraagde, waardoor het aerobe metabolisme en oxidatieve schade verbeterden. Bovendien leverde het gebruik van nanobiotechnologie met curcumine (80 mg/dag) bij de behandeling van ALS-patiënten positieve resultaten op, wat aantoont dat nanocurcumine veilig is en de overlevingskans zou kunnen verbeteren als aanvullende behandeling bij deze patiënten, vooral degenen met bestaande bulbaire symptomen. Kortom, het gebruik van beide antioxidanten in liposoomvorm verbetert de biologische beschikbaarheid en effecten van beide, en hun liposoomcombinatie is al met succes in vivo getest bij prostaatkankerpatiënten.

Deze anti-ALS-effecten van de twee moleculen zouden kunnen worden aangevuld door hun werking bij het verbeteren van de microbiota. Om de bioactieve producten van curcumine te verkrijgen, is biotransformatie door de menselijke darmmicroflora noodzakelijk; op een bidirectionele manier is aangetoond dat curcumine gunstige effecten heeft op de darmmicrobiota door het aantal bacteriefamilies te vergroten, zoals: Prevotellaceae, Bifidobacterium, Lactobacilli, Bacteroidaceae en Rikenellaceae, en het aantal pro-inflammatoire bacteriefamilies zoals : enterobacteriën en enterokokken. Met betrekking tot resveratrol, zoals gebeurt met curcumine, draagt ​​de darmmicroflora bij aan het metabolisme; en valt ook op door de verhoogde productie van ontstekingsremmende bacteriën van de geslachten Lactobacillus of Bifidobacterium. Bovendien is gevonden dat het de niveaus van de bacterie Akkermansia Muciniphila verhoogt, wat geassocieerd is met een verbetering van de prognose van de ziekte.

Ten slotte zou het gebruik van deze twee antioxidanten bij ALS synergetisch worden gecombineerd door G04CB02 te herpositioneren, een geneesmiddel dat werd geselecteerd na een moleculaire topologiescan van meer dan 30.000 geneesmiddelen uit twee databases: CMC en Drugbank. Het wordt momenteel op de markt gebracht voor de behandeling van verschillende pathologieën, zoals goedaardige prostaathyperplasie en androgene alopecia. Volgens de in silico-onderzoeken op basis van moleculaire topologie, uitgevoerd door het team van Dr. Gálvez, is een veelbelovend anti-ALS-effect geïdentificeerd voor onder meer G04CB02, gekoppeld aan de TDP-43 RNA-mediator. Geneesmiddelenontwerp met behulp van moleculaire topologie bestaat uit het toepassen van topologische descriptoren om, met behulp van een specifiek wiskundig patroon, moleculen en/of geneesmiddelen te identificeren en te beschrijven die verband houden met een specifieke ziekte, in dit geval ALS. Met behulp van moleculen met bewezen anti-ALS-activiteit (edaravone en riluzole) en de TDP-43 RNA-mediator, werd dit wiskundige patroon geïdentificeerd en werden de bovengenoemde databases getraceerd met als doel geneesmiddelen te identificeren die hetzelfde patroon delen en daarom potentiële anti-ALS-activiteit hebben. ALS-activiteit. Bovendien werd, gezien het huidige tekort aan effectieve behandelingen voor ALS, rekening gehouden met andere wiskundige patronen die verband houden met ontstekingsremmende, antioxiderende, neuroprotectieve en analgetische activiteit bij het selecteren van de G04CB02-kandidaat. Tot op heden heeft moleculaire topologie de identificatie mogelijk gemaakt van nieuwe behandelingen voor ziekten van het CZS, zoals onder meer Alzheimer, kanker en zeer recent SARS-Cov-2.