Liposomien polyfenolien ja G04CB02:n yhdistelmähoidon vaikutus ALS-potilaisiin

Amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) on yleisin tulehduksellinen neurodegeneratiivinen sairaus motorisiin hermosoluihin vaikuttavien sairauksien joukossa, ja sen elinajanodote on 3–5 vuotta. Sille on ominaista motoristen hermosolujen häviäminen, ja se voi olla bulbar-tyyppistä, kun patologia alkaa vaikuttaa selkäytimen sipulissa sijaitseviin motorisiin hermosoluihin, tai medullaarityyppistä, kun se alkaa voiman ja raajojen heikkoudella. . Molemmat tyypit johtavat lopulta molempien motoristen neuronien vaurioitumiseen, mikä johtaa vapaaehtoisten lihasten progressiiviseen halvaantumiseen, kunnes potilas kuolee. Lisäksi patologiaan liittyy kognitiivisia ja käyttäytymismuutoksia. Erityisesti puutteita on kuvattu verbaalisessa sujuvuudessa, muistissa, tunneprosessoinnissa tai sosiaalisessa kognitiossa, jotka näyttävät liittyvän pääasiassa prefrontaalialueen hypoperfuusioon tai hypometaboliaan.

Patogeenisesti ALS:lle on ominaista muutos mitokondrioiden energiankäytössä hermosolujen tasolla, mikä liittyy pääasiassa selkäytimen elektroninkuljetusketjun entsyymien alhaisempaan aktiivisuuteen. Tämä muutos on seurausta oksidatiivisen kontrollin menetyksestä, oksidatiivisten vapaiden radikaalien liiallisesta muodostumisesta, neurofilamenttien kertymisestä ja eksitotoksisuudesta, joka liittyy välittäjäaineen glutamaatin lisääntymiseen.

Tässä suhteessa on ehdotettu, että kognitiiviseen ja käyttäytymiseen liittyvään huononemiseen liittyvä bakteeriperäinen dysbioosi voisi myös myötävaikuttaa tähän haitalliseen neuroinflammatoriseen tilaan, joka on yhdistetty suurempaan riskiin sairastua hermostoa rappeutuvista sairauksista. Erityisesti ALS:ssä on äskettäin havaittu vaihtelua suoliston mikrobikoostumuksessa, jossa E. colin ja enterobakteerien määrä on lisääntynyt ja hiivan kokonaismäärä on alhainen ALS:sta kärsivillä potilailla; ja pienempiä määriä ei-butyraattia tuottavia bakteereja, joita tarvitaan suoliston esteen, immuunikilpailun ja energia-aineenvaihdunnan eheyden ylläpitämiseen. Sitä vastoin lisääntynyt Akkermansia muciniphila on yhdistetty korkeampiin nikotiiniamiditasoihin ja taudin oireiden paranemiseen taudin eläinmallissa.

Tämä todiste, joka liittyy sairauden parantamiseen tarkoitetun lääketieteellisen hoidon puutteeseen, tekee välttämättömäksi etsiä uusia, ei-farmakologisia hoitovaihtoehtoja. Näitä ovat tehokkaiden antioksidanttien antaminen, jotka kumoavat taudille ominaisen korkean oksidatiivisen stressin ja tulehduksen. Tämän tyyppistä hoitoa (erityisesti antioksidanttien pterostilbeenin ja nikotiiniamidiribosidin yhdistämistä) tutkimusryhmämme on jo soveltanut ALS-potilailla, mikä on saavuttanut merkittäviä kliinisiä parannuksia, kuten: suurempi toimintakyky, suurempi hengityskapasiteetti, lisääntynyt lihasvoima ja sähköinen aktiivisuus. ylä- ja alaraajoissa sekä rasvan menettämiseen liittyvän luustolihasten prosenttiosuuden kasvu. Tässä mielessä useita polyfenoleja on testattu myös eläinmalleilla, joista Resveratrolin osoittama aktiivisuus erottuu korkealla antioksidanttivoimalla ja suurella hermostoa suojaavalla kapasiteetilla, mikä liittyy SIRT1:n ja AMPK:n ilmentymisen ja aktivoitumisen lisääntymiseen selkäytimen ventraaliseen osaan sen annon jälkeen. Molemmat välittäjät edistivät autofaagivirran normalisoitumista ja mikä tärkeämpää, lisäsivät mitokondrioiden biogeneesiä SOD1-G93A-hiirissä. Niiden hyödyllisiä vaikutuksia rajoittaa kuitenkin voimakkaasti niiden alhainen saatavuus. Tämä rajoitus voidaan voittaa antamalla Resveratrolia ja sen luonnollisia analogeja, jotka on sisällytetty liposomeihin tai nanopartikkeleihin, koska tämä on paras vaihtoehto stabiilisuuden ja biologisen hyötyosuuden takaamiseksi antioksidantin antamisen ja imeytymisen jälkeen.

Lisäksi polyfenolin kurkumiinin vaikutuksia on jo tutkittu ALS:ssä. Chicon et al.:n julkaisussa sen vaikutuksia tutkittiin ALS-potilailla annoksilla 600 mg/vrk 6 kuukauden ajan. Tässä tutkimuksessa he havaitsivat, että kurkumiini hidasti hieman taudin etenemistä parantaen aerobista aineenvaihduntaa ja oksidatiivisia vaurioita. Lisäksi nanobioteknologian käyttö kurkumiinin (80 mg/vrk) kanssa ALS-potilaiden hoidossa tuotti positiivisia tuloksia, jotka osoittivat, että nanokurkumiini on turvallinen ja voi parantaa eloonjäämisen todennäköisyyttä lisähoitona näillä potilailla, erityisesti niillä, joilla on bulbar-oireita. Lyhyesti sanottuna molempien antioksidanttien käyttö liposomimuodossa parantaa molempien hyötyosuutta ja vaikutuksia, ja niiden liposomiyhdistelmää on jo testattu menestyksekkäästi in vivo eturauhassyöpäpotilailla.

Näitä näiden kahden molekyylin anti-ALS-vaikutuksia voitaisiin täydentää niiden toiminnalla mikrobiotan parantamisessa. Kurkumiinin bioaktiivisten tuotteiden saamiseksi ihmisen suoliston mikroflooran biotransformaatio on välttämätöntä; kaksisuuntaisella tavalla on osoitettu, että kurkumiinilla on edullisia vaikutuksia suoliston mikrobiotaan lisäämällä bakteeriperheiden, kuten: Prevotellaceae, Bifidobacterium, Lactobacilli, Bacteroidaceae ja Rikenellaceae, määrää ja vähentämällä tulehdusta edistävien bakteeriperheiden, kuten esim. : Enterobakteerit ja enterokokit. Resveratrolin osalta, kuten kurkumiinin kohdalla, suoliston mikrofloora edistää sen aineenvaihduntaa; ja erottuu myös Lactobacillus- tai Bifidobacterium-sukujen tulehdusta ehkäisevien bakteerien lisääntyneestä tuotannosta. Lisäksi sen on havaittu lisäävän Akkermansia Muciniphila -bakteerin tasoja, mikä liittyy sairauden ennusteen paranemiseen.

Lopuksi, näiden kahden antioksidantin käyttö ALS:ssä yhdistettäisiin synergistisesti asemoimalla uudelleen G04CB02, lääke, joka on valittu yli 30 000 lääkkeen molekyylitopologian skannauksen jälkeen kahdesta tietokannasta: CMC ja Drugbank. Sitä markkinoidaan tällä hetkellä erilaisten patologioiden, kuten hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun ja androgeenisen hiustenlähtöön, hoitoon. Dr. Gálvezin ryhmän tekemien molekyylitopologiaan perustuvien in silico -tutkimusten mukaan G04CB02:lle on tunnistettu erittäin lupaava anti-ALS-vaikutus, joka liittyy muun muassa TDP-43:n RNA-välittäjään. Molekyylitopologiaa käyttävä lääkesuunnittelu koostuu topologisten kuvaajien soveltamisesta tiettyyn sairauteen, tässä tapauksessa ALS:ään, liittyvien molekyylien ja/tai lääkkeiden tunnistamiseen ja kuvaamiseen käyttämällä tiettyä matemaattista mallia. Käyttämällä molekyylejä, joilla on todistettu anti-ALS-aktiivisuus (edaravone ja rilutsoli) ja TDP-43 RNA -välittäjä, tämä matemaattinen malli tunnistettiin ja yllä mainitut tietokannat jäljitettiin tavoitteena tunnistaa lääkkeet, joilla on sama malli ja joilla siksi on potentiaalisia anti- ALS-toiminta. Lisäksi, kun otetaan huomioon nykyinen pula tehokkaista ALS-hoidoista, muut matemaattiset mallit, jotka liittyvät anti-inflammatoriseen, antioksidanttiseen, neuroprotektiiviseen ja kipua lievittävään aktiivisuuteen, otettiin huomioon valittaessa G04CB02-kandidaattia. Tähän mennessä molekyylitopologia on mahdollistanut uusien hoitojen tunnistamisen keskushermoston sairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin, syöpään ja aivan viime aikoina SARS-Cov-2:een.