Impact du traitement combiné des polyphénols liposomés avec G04CB02 sur les patients SLA

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie neurodégénérative de nature inflammatoire la plus fréquente parmi celles affectant les motoneurones, avec une espérance de vie de 3 à 5 ans. Elle se caractérise par la perte des motoneurones, et peut être de type bulbaire lorsque la pathologie commence à toucher les motoneurones situés dans le bulbe rachidien, ou de type médullaire lorsqu'elle débute par une perte de force et une faiblesse des extrémités. . Les deux types conduisent finalement à une affectation des deux motoneurones qui entraîne une paralysie progressive des muscles volontaires jusqu'au décès du patient. De plus, la pathologie présente des altérations cognitives et comportementales. Plus précisément, des déficits ont été décrits dans la fluidité verbale, la mémoire, le traitement émotionnel ou la cognition sociale, qui semblent être principalement associés à une hypoperfusion de la région préfrontale ou à un hypométabolisme.

Sur le plan pathogénique, la SLA se caractérise par une altération de l'utilisation de l'énergie mitochondriale au niveau neuronal, principalement liée à une moindre activité des enzymes de la chaîne de transport des électrons dans la moelle épinière. Cette altération est la conséquence d'une perte de contrôle oxydatif, d'une génération excessive de radicaux libres oxydatifs, d'une accumulation de neurofilaments et d'une excitotoxicité liée à une augmentation du neurotransmetteur glutamate.

À cet égard, il a été suggéré que la dysbiose bactérienne, liée à une aggravation cognitive et comportementale, pourrait également contribuer à cet état neuroinflammatoire indésirable, ayant été associée à un risque accru de souffrir de maladies neurodégénératives. Spécifiquement dans la SLA, une variation de la composition microbienne intestinale a récemment été observée, avec une abondance accrue d'E. coli et d'entérobactéries, et une faible abondance de levures totales, chez les patients atteints de SLA ; et des niveaux inférieurs de bactéries non productrices de butyrate nécessaires au maintien de l'intégrité de la barrière intestinale, de la compétition immunitaire et du métabolisme énergétique. En revanche, une augmentation de l'Akkermansia muciniphila a été associée à des niveaux plus élevés de nicotinamide et à une amélioration des symptômes de la maladie dans le modèle animal de la maladie.

Cette évidence, associée à l'absence de traitement médical pour guérir la maladie, rend nécessaire la recherche de nouvelles alternatives thérapeutiques à caractère non pharmacologique. Ceux-ci incluent l'administration d'antioxydants efficaces, qui inversent le stress oxydatif élevé et l'inflammation caractéristiques de la maladie. Ce type de traitement (en particulier l'association des antioxydants ptérostilbène et nicotinamide riboside) a déjà été appliqué par notre groupe de recherche à des patients atteints de SLA, obtenant des améliorations cliniques significatives telles que : une plus grande capacité fonctionnelle, une plus grande capacité respiratoire, une augmentation de la force musculaire et de l'activité électrique. dans les membres supérieurs et inférieurs, ainsi qu'une augmentation du pourcentage de muscle squelettique associé à la perte de graisse. En ce sens, plusieurs polyphénols ont également été testés dans des modèles animaux, parmi lesquels se distingue l'activité montrée par le resvératrol, avec un pouvoir antioxydant élevé et une grande capacité neuroprotectrice, qui est associée à une augmentation de l'expression et de l'activation de SIRT1 et AMPK dans la partie ventrale de la moelle épinière après son administration. Les deux médiateurs ont favorisé la normalisation du flux autophage et, plus important encore, augmenté la biogenèse mitochondriale chez les souris SOD1-G93A. Cependant, leurs effets bénéfiques sont fortement limités par leur faible disponibilité. Cette limitation peut être surmontée en administrant du resvératrol et ses analogues naturels, incorporés dans des liposomes ou des nanoparticules, car c'est la meilleure option pour garantir la stabilité et la biodisponibilité, après administration et absorption de l'antioxydant.

De plus, les effets du polyphénol Curcumine ont déjà été étudiés dans la SLA. Dans un article de Chico et al, ses effets ont été étudiés chez des patients SLA à des doses de 600 mg/jour pendant 6 mois. Dans cette étude, ils ont découvert que la curcumine entraînait un léger ralentissement de la progression de la maladie, améliorant le métabolisme aérobie et les dommages oxydatifs. De plus, l'utilisation de la nanobiotechnologie avec la curcumine (80mg/jour) dans le traitement des patients SLA a obtenu des résultats positifs montrant que la nanocurcumine est sûre et pourrait améliorer la probabilité de survie en tant que traitement supplémentaire chez ces patients, en particulier ceux présentant des symptômes bulbaires existants. En bref, l'utilisation des deux antioxydants sous forme de liposomes améliore la biodisponibilité et les effets des deux, et leur combinaison de liposomes a déjà été testée avec succès in vivo chez des patients atteints d'un cancer de la prostate.

Ces effets anti-ALS des deux molécules pourraient être complétés par leur action sur l'amélioration du microbiote. Pour obtenir les produits bioactifs de la Curcumine, une biotransformation par la microflore intestinale humaine est nécessaire ; de manière bidirectionnelle, il a été démontré que la Curcumine a des effets bénéfiques sur le microbiote intestinal en augmentant le nombre de familles bactériennes telles que : Prevotellaceae, Bifidobacterium, Lactobacilli, Bacteroidaceae et Rikenellaceae, et en réduisant le nombre de familles bactériennes pro-inflammatoires telles que : Entérobactéries et Entérocoques. En ce qui concerne le Resvératrol, comme c'est le cas avec la Curcumine, la microflore intestinale contribue à son métabolisme ; et se distingue également par la production accrue de bactéries anti-inflammatoires du genre Lactobacillus ou Bifidobacterium. En outre, il a été constaté qu'il augmentait les niveaux de la bactérie Akkermansia Muciniphila, qui est associée à une amélioration du pronostic de la maladie.

Enfin, l'utilisation de ces deux antioxydants dans la SLA serait combinée en synergie en repositionnant G04CB02, un médicament sélectionné après un scan de topologie moléculaire de plus de 30 000 médicaments issus de deux bases de données : CMC et Drugbank. Il est actuellement commercialisé pour le traitement de différentes pathologies, telles que l'hyperplasie bénigne de la prostate et l'alopécie androgénique. Selon les études in silico basées sur la topologie moléculaire réalisées par l'équipe du Dr Gálvez, un effet anti-ALS très prometteur a été identifié pour G04CB02, lié au médiateur ARN TDP-43, entre autres. La conception de médicaments utilisant la topologie moléculaire consiste à appliquer des descripteurs topologiques pour identifier et décrire, à l'aide d'un modèle mathématique spécifique, des molécules et/ou des médicaments liés à une maladie spécifique, en l'occurrence la SLA. En utilisant des molécules à activité anti-ALS prouvée (Edaravone et Riluzole) et le médiateur de l'ARN TDP-43, ce schéma mathématique a été identifié et les bases de données mentionnées ci-dessus ont été tracées dans le but d'identifier des médicaments partageant le même schéma et donc ayant un potentiel anti-SLA. Activité SLA. De plus, compte tenu de la pénurie actuelle de traitements efficaces pour la SLA, d'autres modèles mathématiques liés à l'activité anti-inflammatoire, antioxydante, neuroprotectrice et analgésique ont été pris en compte lors de la sélection du candidat G04CB02. À ce jour, la topologie moléculaire a permis d'identifier de nouveaux traitements pour les maladies du SNC telles que la maladie d'Alzheimer, le cancer et très récemment le SRAS-Cov-2, entre autres.