脂质体多酚与G04CB02联合治疗ALS患者的影响

肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是影响运动神经元的最常见的炎症性神经退行性疾病，预期寿命为 3 至 5 年。 它的特点是运动神经元的丧失，当病理开始影响位于脊髓球内的运动神经元时可以是延髓型，或者当它开始时四肢失去力量和虚弱时可以是延髓型. 这两种类型最终都会导致两个运动神经元受到影响，从而导致随意肌进行性麻痹，直到患者死亡。 此外，病理表现出认知和行为改变。 具体而言，已经描述了语言流畅性、记忆力、情绪处理或社会认知方面的缺陷，这些缺陷似乎主要与前额区灌注不足或代谢减退有关。

在致病学上，ALS 的特征是神经元水平的线粒体能量使用发生改变，这主要与脊髓中电子传递链酶的活性降低有关。 这种改变是氧化控制丧失、氧化自由基过度产生、神经丝积累以及与神经递质谷氨酸增加相关的兴奋性毒性的结果。

在这方面，有人提出，与认知和行为恶化相关的细菌生态失调也可能导致这种不利的神经炎症状态，并与患神经退行性疾病的更大风险相关。 特别是在 ALS 中，最近观察到肠道微生物组成的变化，在患有 ALS 的患者中，大肠杆菌和肠杆菌丰度增加，总酵母丰度低；维持肠道屏障的完整性、免疫竞争和能量代谢所需的非丁酸盐生成细菌水平较低。 相比之下，增加的 Akkermansia muciniphila 与更高水平的烟酰胺和疾病动物模型中改善的疾病症状有关。

这一证据与缺乏治愈该疾病的药物治疗相关，因此有必要寻找非药物性质的新治疗替代品。 这些措施包括施用有效的抗氧化剂，以逆转疾病的高氧化应激和炎症特征。 这种类型的治疗（特别是抗氧化剂紫檀芪和烟酰胺核苷的结合）已经被我们的研究小组应用于 ALS 患者，取得了显着的临床改善，例如：更强的功能能力、更强的呼吸能力、更强的肌肉力量和电活动在上肢和下肢，以及与脂肪减少相关的骨骼肌百分比增加。 从这个意义上讲，几种多酚也已在动物模型中进行了测试，其中白藜芦醇所显示的活性脱颖而出，具有高抗氧化能力和强大的神经保护能力，这与 SIRT1 和 AMPK 的表达和激活增加有关给药后脊髓的腹侧部分。 两种介质都促进了自噬流的正常化，更重要的是，增加了 SOD1-G93A 小鼠的线粒体生物合成。 然而，它们的有益效果受到它们的低可用性的强烈限制。 这种限制可以通过施用白藜芦醇及其天然类似物来克服，这些类似物被掺入脂质体或纳米颗粒中，因为这是在施用和吸收抗氧化剂后保证稳定性和生物利用度的最佳选择。

此外，已经在 ALS 中研究了多酚姜黄素的作用。 在 Chico 等人的一篇论文中，以 600 毫克/天的剂量服用 6 个月，研究了其对 ALS 患者的影响。 在这项研究中，他们发现姜黄素可以轻微减缓疾病的进展，改善有氧代谢和氧化损伤。 此外，使用纳米生物技术和姜黄素（80 毫克/天）治疗 ALS 患者获得了积极的结果，表明纳米姜黄素是安全的，并且可以提高这些患者的生存概率，特别是那些存在延髓症状的患者。 简而言之，以脂质体形式使用这两种抗氧化剂可以提高两者的生物利用度和效果，并且它们的脂质体组合已经在前列腺癌患者体内成功进行了测试。

这两种分子的这些抗肌萎缩侧索硬化作用可以通过它们改善微生物群的作用得到补充。 要获得姜黄素的生物活性产物，必须通过人体肠道菌群进行生物转化；以双向方式，已证明姜黄素通过增加普氏菌科、双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌科和理肯菌科等细菌科的数量，并减少促炎细菌科等的数量，从而对肠道微生物群产生有益影响: 肠杆菌和肠球菌。 关于白藜芦醇，与姜黄素一样，肠道微生物群有助于其新陈代谢；并且在增加乳酸杆菌属或双歧杆菌属的抗炎细菌的产量方面也很突出。 此外，已发现它可以增加 Akkermansia Muciniphila 细菌的水平，这与疾病预后的改善有关。

最后，这两种抗氧化剂在 ALS 中的使用将通过重新定位 G04CB02 协同组合，G04CB02 是在对来自两个数据库的 30,000 多种药物进行分子拓扑扫描后选择的药物：CMC 和 Drugbank。 它目前上市用于治疗不同的病症，例如良性前列腺增生和雄激素性脱发。 根据 Gálvez 博士团队开展的基于分子拓扑学的电子计算机研究，G04CB02 与 TDP-43 RNA 介体等相关联，已鉴定出一种非常有前途的抗 ALS 作用。 使用分子拓扑的药物设计包括应用拓扑描述符来识别和描述，使用特定的数学模式，与特定疾病相关的分子和/或药物，在这种情况下是 ALS。 使用具有经证实的抗肌萎缩侧索硬化活性的分子（依达拉奉和利鲁唑）和 TDP-43 RNA 介质，确定了这种数学模式，并追踪了上述数据库，目的是确定具有相同模式并因此具有潜在抗肌萎缩侧索硬化症的药物。肌萎缩侧索硬化活动。 此外，考虑到目前缺乏有效的 ALS 治疗方法，在选择 G04CB02 候选药物时，还考虑了与抗炎、抗氧化、神经保护和镇痛活性相关的其他数学模式。 迄今为止，分子拓扑学已经能够识别中枢神经系统疾病的新疗法，例如阿尔茨海默氏症、癌症和最近出现的 SARS-Cov-2 等。