Влияние комбинированного лечения липосомированными полифенолами с G04CB02 на пациентов с БАС

Боковой амиотрофический склероз (БАС) является наиболее частым нейродегенеративным заболеванием воспалительного характера среди поражающих двигательные нейроны с ожидаемой продолжительностью жизни от 3 до 5 лет. Он характеризуется гибелью мотонейронов и может быть бульбарного типа, когда патология начинает поражать мотонейроны, расположенные в луковице позвоночника, или медуллярного типа, когда начинается с упадка силы и слабости в конечностях. . Оба типа в конечном итоге приводят к поражению обоих двигательных нейронов, что приводит к прогрессирующему параличу произвольных мышц, пока пациент не умрет. Кроме того, патология представляет собой когнитивные и поведенческие изменения. В частности, были описаны дефициты беглости речи, памяти, обработки эмоций или социального познания, которые, по-видимому, в основном связаны с гипоперфузией префронтальной области или гипометаболизмом.

Патогенетически БАС характеризуется изменением использования митохондриальной энергии на уровне нейронов, в основном связанным с более низкой активностью ферментов электрон-транспортной цепи в спинном мозге. Это изменение является следствием потери окислительного контроля, чрезмерного образования окислительных свободных радикалов, накопления нейрофиламентов и эксайтотоксичности, связанной с увеличением уровня нейротрансмиттера глутамата.

В связи с этим было высказано предположение, что бактериальный дисбиоз, связанный с ухудшением когнитивных функций и поведения, также может способствовать этому неблагоприятному нейровоспалительному состоянию, связанному с повышенным риском нейродегенеративных заболеваний. В частности, при БАС недавно наблюдались изменения в микробном составе кишечника с повышенным содержанием кишечной палочки и энтеробактерий и низким содержанием общих дрожжей у пациентов, страдающих БАС; и более низкие уровни бактерий, не производящих бутират, необходимых для поддержания целостности кишечного барьера, иммунной конкуренции и энергетического метаболизма. Напротив, повышенный уровень Akkermansia muciniphila был связан с более высокими уровнями никотинамида и улучшением симптомов заболевания в модели заболевания на животных.

Это свидетельство, связанное с отсутствием медикаментозного лечения для излечения заболевания, заставляет искать новые терапевтические альтернативы немедикаментозного характера. К ним относятся введение эффективных антиоксидантов, которые обращают вспять высокий окислительный стресс и воспаление, характерные для заболевания. Этот тип лечения (в частности, сочетание антиоксидантов птеростильбена и никотинамида рибозида) уже применялся нашей исследовательской группой к пациентам с БАС, достигая значительных клинических улучшений, таких как: большая функциональная способность, большая дыхательная способность, увеличение мышечной силы и электрической активности. в верхних и нижних конечностях, а также увеличение процента скелетных мышц, связанное с потерей жира. В этом смысле несколько полифенолов также были протестированы на животных моделях, среди которых выделяется активность, проявляемая ресвератролом, с высокой антиоксидантной силой и большой нейропротекторной способностью, что связано с увеличением экспрессии и активации SIRT1 и AMPK в вентральной части спинного мозга после его введения. Оба медиатора способствовали нормализации потока аутофагов и, что более важно, усиливали митохондриальный биогенез у мышей SOD1-G93A. Однако их полезные эффекты сильно ограничены их низкой доступностью. Это ограничение можно преодолеть путем введения ресвератрола и его природных аналогов, включенных в липосомы или наночастицы, поскольку это лучший вариант для обеспечения стабильности и биодоступности после введения и всасывания антиоксиданта.

Более того, эффекты полифенола куркумина уже изучались при БАС. В статье Chico et al. его эффекты изучались у пациентов с БАС при дозах 600 мг/день в течение 6 месяцев. В этом исследовании они обнаружили, что куркумин вызывает небольшое замедление прогрессирования заболевания, улучшая аэробный метаболизм и окислительное повреждение. Кроме того, использование нанобиотехнологии с куркумином (80 мг/день) в лечении пациентов с БАС дало положительные результаты, показывающие, что нанокуркумин безопасен и может повысить вероятность выживания в качестве дополнительного лечения у этих пациентов, особенно у тех, у кого уже есть бульбарные симптомы. Короче говоря, использование обоих антиоксидантов в липосомальной форме улучшает биодоступность и действие обоих, а их липосомная комбинация уже успешно протестирована in vivo у пациентов с раком предстательной железы.

Эти анти-БАС эффекты двух молекул могут быть дополнены их действием по улучшению микробиоты. Для получения биологически активных продуктов куркумина необходима биотрансформация микрофлорой кишечника человека; Двунаправленным образом было продемонстрировано, что куркумин оказывает благотворное влияние на кишечную микробиоту, увеличивая количество семейств бактерий, таких как: Prevotellaceae, Bifidobacterium, Lactobacilli, Bacteroidaceae и Rikenellaceae, и уменьшая количество семейств провоспалительных бактерий, таких как : Энтеробактерии и энтерококки. В отношении ресвератрола, как и в случае с куркумином, кишечная микрофлора способствует его метаболизму; а также выделяется повышенной продукцией противовоспалительных бактерий родов Lactobacillus или Bifidobacterium. Кроме того, было обнаружено повышение уровня бактерий Akkermansia Muciniphila, что связано с улучшением прогноза заболевания.

Наконец, использование этих двух антиоксидантов при БАС будет синергетически объединено путем изменения позиции G04CB02, препарата, выбранного после сканирования молекулярной топологии более чем 30 000 препаратов из двух баз данных: CMC и Drugbank. В настоящее время он продается для лечения различных патологий, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы и андрогенная алопеция. Согласно исследованиям in silico, основанным на молекулярной топологии, проведенным группой доктора Гальвеса, очень многообещающий эффект против БАС был обнаружен для G04CB02, связанного, среди прочего, с РНК-медиатором TDP-43. Дизайн лекарств с использованием молекулярной топологии состоит из применения топологических дескрипторов для идентификации и описания с использованием определенного математического шаблона молекул и/или лекарств, связанных с конкретным заболеванием, в данном случае БАС. Используя молекулы с доказанной активностью против БАС (эдаравон и рилузол) и РНК-медиатор TDP-43, эта математическая закономерность была идентифицирована, и базы данных, упомянутые выше, были прослежены с целью идентификации препаратов, которые имеют такую ​​же активность и, следовательно, обладают потенциальными анти-аминотропными свойствами. активность БАС. Кроме того, учитывая текущую нехватку эффективных методов лечения БАС, при выборе кандидата G04CB02 учитывались другие математические закономерности, связанные с противовоспалительной, антиоксидантной, нейропротекторной и обезболивающей активностью. На сегодняшний день молекулярная топология позволила определить новые методы лечения заболеваний ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера, рак и совсем недавно SARS-Cov-2, среди прочих.