ALS 환자에 대한 G04CB02와 리포솜 폴리페놀의 병용 치료의 영향

근위축성 측삭 경화증(ALS)은 운동 신경에 영향을 미치는 질환 중 가장 흔한 염증성 신경퇴행성 질환으로 평균 수명은 3~5년입니다. 그것은 운동신경세포의 상실을 특징으로 하며, 병리가 척수구에 위치한 운동신경세포에 영향을 미치기 시작할 때 구근형이 될 수 있고, 사지의 근력과 약화가 시작되면 수질형이 될 수 있습니다. . 두 유형 모두 결국 환자가 사망할 때까지 수의근의 점진적인 마비를 초래하는 두 운동 뉴런의 가식으로 이어집니다. 또한 병리학은인지 및 행동 변화를 나타냅니다. 구체적으로, 언어 유창성, 기억력, 감정 처리 또는 사회적 인지에서 결함이 설명되었으며, 이는 주로 전두엽 영역의 관류 저하 또는 대사 저하와 관련이 있는 것으로 보입니다.

병리학적으로 ALS는 신경 수준에서 미토콘드리아 에너지 사용의 변화를 특징으로 하며, 주로 척수에서 전자 전달 사슬 효소의 낮은 활성과 관련됩니다. 이러한 변화는 산화 조절 상실, 산화 자유 라디칼의 과도한 생성, 신경미세섬유의 축적 및 신경전달물질인 글루타메이트의 증가와 관련된 흥분독성의 결과입니다.

이와 관련하여 인지 및 행동 악화와 관련된 세균불균형이 신경퇴행성 질환으로 고통받을 더 큰 위험과 관련되어 있는 이러한 불리한 신경염증 상태에 기여할 수 있다고 제안되었습니다. 특히 ALS에서 장내 미생물 구성의 변화가 최근에 관찰되었으며, ALS를 앓고 있는 환자에서 대장균과 장내세균이 증가하고 총 효모가 적습니다. 장 장벽, 면역 경쟁 및 에너지 대사의 무결성을 유지하는 데 필요한 비 부티레이트 생성 박테리아의 낮은 수준. 대조적으로, 증가된 Akkermansia muciniphila는 더 높은 수준의 니코틴아미드와 관련이 있고 질병의 동물 모델에서 질병 증상이 개선되었습니다.

질병을 치료하기 위한 의학적 치료의 부족과 관련된 이 증거는 비약리학적 성질의 새로운 치료 대안을 찾는 것을 필요로 합니다. 여기에는 질병의 높은 산화 스트레스와 염증 특성을 역전시키는 효과적인 항산화제의 투여가 포함됩니다. 이러한 유형의 치료(특히 항산화제 Pterostilbene 및 Nicotinamide riboside의 연관성)는 이미 우리 연구 그룹에서 ALS 환자에게 적용되어 다음과 같은 상당한 임상적 개선을 달성했습니다. 지방 손실과 관련된 골격근 비율의 증가뿐만 아니라 상지와 하지에서. 이러한 의미에서 여러 폴리페놀이 동물 모델에서도 테스트되었으며 그 중 Resveratrol의 활성이 두드러지며 높은 항산화력과 뛰어난 신경 보호 능력이 있으며 이는 SIRT1 및 AMPK의 발현 및 활성화 증가와 관련이 있습니다. 투여 후 척수의 복부 부분. 두 중재자는 autophage 흐름의 정상화를 촉진했으며 더 중요한 것은 SOD1-G93A 마우스에서 미토콘드리아 생물 발생을 증가시켰습니다. 그러나 그들의 유익한 효과는 낮은 가용성으로 인해 크게 제한됩니다. 이러한 한계는 리포좀 또는 나노입자에 통합된 레스베라트롤 및 그 천연 유사체를 투여함으로써 극복될 수 있습니다. 이것이 항산화제 투여 및 흡수 후 안정성과 생체 이용률을 보장하기 위한 최선의 선택이기 때문입니다.

또한 폴리페놀 커큐민의 효과는 ALS에서 이미 연구되었습니다. Chico 등의 논문에서 6개월 동안 600mg/day 용량으로 ALS 환자를 대상으로 그 효과를 연구했습니다. 이 연구에서 그들은 커큐민이 질병의 진행을 약간 늦추고 호기성 대사와 산화적 손상을 개선한다는 것을 발견했습니다. 또한, ALS 환자의 치료에 커큐민(80mg/일)과 함께 나노생명공학을 사용하면 나노커큐민이 안전하고 이러한 환자, 특히 기존 구근 증상이 있는 환자의 추가 치료로서 생존 가능성을 향상시킬 수 있음을 보여주는 긍정적인 결과를 얻었습니다. 요컨대, 리포솜 형태의 두 항산화제를 모두 사용하면 생물학적 이용 가능성과 두 가지 효과가 모두 향상되며, 이들의 리포솜 조합은 이미 전립선암 환자의 생체 내에서 성공적으로 테스트되었습니다.

두 분자의 이러한 항 ALS 효과는 미생물군을 개선하는 작용으로 보완될 수 있습니다. Curcumin의 생리 활성 제품을 얻으려면 인간 장내 미생물에 의한 생체 변환이 필요합니다. 양방향 방식으로 Curcumin이 Prevotellaceae, Bifidobacterium, Lactobacilli, Bacteroidaceae 및 Rikenellaceae와 같은 박테리아 군의 수를 증가시키고 : 장내세균 및 장구균. Resveratrol과 관련하여 Curcumin에서 발생하는 것처럼 장내 미생물은 신진 대사에 기여합니다. 또한 락토바실러스 또는 비피도박테리움 속의 항염증 박테리아 생산 증가에서 두드러집니다. 또한 질병의 예후 개선과 관련된 Akkermansia Muciniphila 박테리아의 수준을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다.

마지막으로, ALS에서 이 두 가지 항산화제의 사용은 CMC 및 Drugbank의 두 데이터베이스에서 30,000개 이상의 약물에 대한 분자 토폴로지 스캔 후 선택된 약물인 G04CB02를 재배치함으로써 상승적으로 결합될 것입니다. 현재 양성 전립선 비대증 및 남성형 탈모증과 같은 다양한 병리학의 치료를 위해 시판되고 있습니다. Gávez 박사 팀이 수행한 분자 토폴로지에 기반한 in silico 연구에 따르면 특히 TDP-43 RNA 매개체와 연결된 G04CB02에 대해 매우 유망한 ALS 방지 효과가 확인되었습니다. 분자 토폴로지를 사용한 약물 설계는 특정 수학적 패턴, 분자 및/또는 특정 질병(이 경우에는 ALS)과 관련된 약물을 사용하여 식별하고 설명하기 위해 토폴로지 설명자를 적용하는 것으로 구성됩니다. 입증된 항-ALS 활성이 있는 분자(Edaravone 및 Riluzole)와 TDP-43 RNA 매개체를 사용하여 이 수학적 패턴을 식별하고 위에서 언급한 데이터베이스를 추적하여 동일한 패턴을 공유하므로 잠재적인 항-ALS 활성이 있는 약물을 식별했습니다. ALS 활동. 또한 현재 ALS에 대한 효과적인 치료법이 부족한 상황을 고려하여 G04CB02 후보를 선택할 때 항염증, 항산화, 신경 보호 및 진통 활성과 관련된 다른 수학적 패턴을 고려했습니다. 현재까지 분자 토폴로지는 알츠하이머병, 암 및 최근 SARS-Cov-2와 같은 CNS 질병에 대한 새로운 치료법을 식별할 수 있게 해주었습니다.