Auswirkungen der kombinierten Behandlung von Liposomen-Polyphenolen mit G04CB02 auf die ALS-Patienten

Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung entzündlicher Natur bei Motoneuronen mit einer Lebenserwartung von 3 bis 5 Jahren. Es ist durch den Verlust von Motoneuronen gekennzeichnet und kann vom bulbären Typ sein, wenn die Pathologie beginnt, die Motoneuronen im Bulbus spinalis zu beeinflussen, oder vom medullären Typ, wenn sie mit einem Kraft- und Schwächeverlust in den Extremitäten beginnt . Beide Arten führen schließlich zu einer Beeinträchtigung beider Motoneuronen, die zu einer fortschreitenden Lähmung der willkürlichen Muskeln führt, bis der Patient stirbt. Darüber hinaus weist die Pathologie kognitive und Verhaltensänderungen auf. Insbesondere wurden Defizite in der Sprachflüssigkeit, dem Gedächtnis, der emotionalen Verarbeitung oder der sozialen Kognition beschrieben, die hauptsächlich mit einer Hypoperfusion des präfrontalen Bereichs oder einem Hypometabolismus verbunden zu sein scheinen.

Pathogenisch ist ALS durch eine Veränderung des mitochondrialen Energieverbrauchs auf neuronaler Ebene gekennzeichnet, die hauptsächlich mit einer geringeren Aktivität der Enzyme der Elektronentransportkette im Rückenmark zusammenhängt. Diese Veränderung ist eine Folge des Verlusts der oxidativen Kontrolle, der übermäßigen Bildung oxidativer freier Radikale, der Anhäufung von Neurofilamenten und der Exzitotoxizität, die mit einem Anstieg des Neurotransmitters Glutamat verbunden ist.

In dieser Hinsicht wurde vermutet, dass bakterielle Dysbiose im Zusammenhang mit kognitiver und Verhaltensverschlechterung ebenfalls zu diesem nachteiligen neuroinflammatorischen Zustand beitragen könnte, da sie mit einem größeren Risiko für das Leiden an neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht wird. Speziell bei ALS wurde kürzlich eine Variation in der mikrobiellen Zusammensetzung des Darms beobachtet, mit einer erhöhten Häufigkeit von E. coli und Enterobakterien und einer geringen Häufigkeit von Gesamthefe bei Patienten, die an ALS leiden; und niedrigere Mengen an Bakterien, die kein Butyrat produzieren, die zur Aufrechterhaltung der Integrität der Darmbarriere, der Immunkonkurrenz und des Energiestoffwechsels erforderlich sind. Im Gegensatz dazu wurde eine erhöhte Akkermansia muciniphila mit höheren Nicotinamidspiegeln und verbesserten Krankheitssymptomen im Tiermodell der Krankheit in Verbindung gebracht.

Diese Beweise, verbunden mit dem Mangel an medizinischer Behandlung zur Heilung der Krankheit, machen es notwendig, nach neuen therapeutischen Alternativen nicht-pharmakologischer Art zu suchen. Dazu gehört die Verabreichung wirksamer Antioxidantien, die den für die Krankheit charakteristischen hohen oxidativen Stress und die Entzündung umkehren. Diese Art der Behandlung (insbesondere die Kombination der Antioxidantien Pterostilben und Nicotinamid-Ribosid) wurde von unserer Forschungsgruppe bereits bei Patienten mit ALS angewendet und erzielte signifikante klinische Verbesserungen wie: größere funktionelle Kapazität, größere Atmungskapazität, erhöhte Muskelkraft und elektrische Aktivität in den oberen und unteren Gliedmaßen sowie eine Erhöhung des Anteils der Skelettmuskulatur, die mit dem Fettabbau verbunden ist. In diesem Sinne wurden auch mehrere Polyphenole in Tiermodellen getestet, unter denen die von Resveratrol gezeigte Aktivität hervorsticht, mit einer hohen antioxidativen Kraft und einer großen neuroprotektiven Kapazität, die mit einer Erhöhung der Expression und Aktivierung von SIRT1 und AMPK verbunden ist den ventralen Teil des Rückenmarks nach seiner Verabreichung. Beide Mediatoren förderten die Normalisierung des Autophagenflusses und, was noch wichtiger ist, eine erhöhte mitochondriale Biogenese in SOD1-G93A-Mäusen. Ihre wohltuende Wirkung wird jedoch durch ihre geringe Verfügbarkeit stark eingeschränkt. Diese Einschränkung kann durch die Verabreichung von Resveratrol und seinen natürlichen Analoga, eingearbeitet in Liposomen oder Nanopartikel, überwunden werden, da dies die beste Option ist, um Stabilität und Bioverfügbarkeit nach der Verabreichung und Absorption des Antioxidans zu gewährleisten.

Darüber hinaus wurden die Wirkungen des Polyphenols Curcumin bereits bei ALS untersucht. In einer Veröffentlichung von Chico et al. wurden seine Wirkungen bei ALS-Patienten in Dosen von 600 mg/Tag für 6 Monate untersucht. In dieser Studie fanden sie heraus, dass Curcumin das Fortschreiten der Krankheit leicht verlangsamte, den aeroben Stoffwechsel und oxidative Schäden verbesserte. Darüber hinaus erzielte der Einsatz von Nanobiotechnologie mit Curcumin (80 mg/Tag) bei der Behandlung von ALS-Patienten positive Ergebnisse, die zeigen, dass Nanocurcumin sicher ist und die Überlebenswahrscheinlichkeit als zusätzliche Behandlung bei diesen Patienten verbessern könnte, insbesondere bei solchen mit bestehenden bulbären Symptomen. Kurz gesagt, die Verwendung beider Antioxidantien in Liposomenform verbessert die Bioverfügbarkeit und die Wirkungen beider, und ihre Liposomenkombination wurde bereits erfolgreich in vivo bei Prostatakrebspatienten getestet.

Diese Anti-ALS-Effekte der beiden Moleküle könnten durch ihre Wirkung bei der Verbesserung der Mikrobiota ergänzt werden. Um die bioaktiven Produkte von Curcumin zu erhalten, ist eine Biotransformation durch die menschliche Darmflora notwendig; Auf bidirektionale Weise wurde gezeigt, dass Curcumin positive Auswirkungen auf die Darmmikrobiota hat, indem es die Anzahl von Bakterienfamilien wie Prevotellaceae, Bifidobacterium, Lactobacilli, Bacteroidaceae und Rikenellaceae erhöht und die Anzahl von entzündungsfördernden Bakterienfamilien wie z : Enterobakterien und Enterokokken. Bei Resveratrol trägt, wie bei Curcumin, die Darmflora zu dessen Stoffwechsel bei; und zeichnet sich auch durch die erhöhte Produktion von entzündungshemmenden Bakterien der Gattungen Lactobacillus oder Bifidobacterium aus. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass es die Konzentration des Bakteriums Akkermansia Muciniphila erhöht, was mit einer Verbesserung der Prognose der Krankheit verbunden ist.

Schließlich würde die Verwendung dieser beiden Antioxidantien bei ALS synergistisch kombiniert, indem G04CB02 neu positioniert wird, ein Medikament, das nach einem Scan der molekularen Topologie von mehr als 30.000 Medikamenten aus zwei Datenbanken ausgewählt wurde: CMC und Drugbank. Es wird derzeit für die Behandlung verschiedener Pathologien wie gutartige Prostatahyperplasie und androgenetische Alopezie vermarktet. Laut den von Dr. Gálvez' Team durchgeführten In-silico-Studien auf der Grundlage der molekularen Topologie wurde für G04CB02, das unter anderem mit dem TDP-43-RNA-Mediator in Verbindung steht, eine sehr vielversprechende Anti-ALS-Wirkung identifiziert. Das Arzneimitteldesign unter Verwendung molekularer Topologie besteht aus der Anwendung topologischer Deskriptoren, um mithilfe eines bestimmten mathematischen Musters Moleküle und/oder Arzneimittel zu identifizieren und zu beschreiben, die mit einer bestimmten Krankheit, in diesem Fall ALS, in Verbindung stehen. Unter Verwendung von Molekülen mit nachgewiesener Anti-ALS-Aktivität (Edaravone und Riluzol) und dem TDP-43-RNA-Mediator wurde dieses mathematische Muster identifiziert und die oben genannten Datenbanken wurden mit dem Ziel verfolgt, Arzneimittel zu identifizieren, die das gleiche Muster aufweisen und daher potenzielle Anti- ALS-Aktivität. Darüber hinaus wurden angesichts des derzeitigen Mangels an wirksamen Behandlungen für ALS bei der Auswahl des G04CB02-Kandidaten andere mathematische Muster in Bezug auf entzündungshemmende, antioxidative, neuroprotektive und analgetische Aktivität berücksichtigt. Bisher hat die molekulare Topologie unter anderem die Identifizierung neuer Behandlungen für ZNS-Erkrankungen wie Alzheimer, Krebs und seit kurzem SARS-Cov-2 ermöglicht.