Impatto del trattamento combinato dei polifenoli liposomi con G04CB02 sui pazienti affetti da SLA

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è la malattia neurodegenerativa di natura infiammatoria più comune tra quelle che colpiscono i motoneuroni, con un'aspettativa di vita dai 3 ai 5 anni. È caratterizzata dalla perdita dei motoneuroni, e può essere di tipo bulbare quando la patologia inizia a interessare i motoneuroni situati nel bulbo spinale, o di tipo midollare quando inizia con una perdita di forza e debolezza delle estremità . Entrambi i tipi alla fine portano a un'affettazione di entrambi i motoneuroni che si traduce in una paralisi progressiva dei muscoli volontari fino alla morte del paziente. Inoltre, la patologia presenta alterazioni cognitive e comportamentali. Nello specifico, sono stati descritti deficit nella fluidità verbale, nella memoria, nell'elaborazione emotiva o nella cognizione sociale, che sembrano essere principalmente associati all'ipoperfusione dell'area prefrontale o all'ipometabolismo.

Dal punto di vista patogenetico, la SLA è caratterizzata da un'alterazione dell'uso dell'energia mitocondriale a livello neuronale, principalmente legata ad una minore attività degli enzimi della catena di trasporto degli elettroni nel midollo spinale. Questa alterazione è una conseguenza della perdita del controllo ossidativo, dell'eccessiva generazione di radicali liberi ossidativi, dell'accumulo di neurofilamenti e dell'eccitotossicità legata ad un aumento del neurotrasmettitore glutammato.

A questo proposito, è stato suggerito che anche la disbiosi batterica, correlata al peggioramento cognitivo e comportamentale, potrebbe contribuire a questo stato neuroinfiammatorio avverso, essendo stata associata a un maggior rischio di soffrire di malattie neurodegenerative. In particolare nella SLA, è stata recentemente osservata una variazione nella composizione microbica intestinale, con una maggiore abbondanza di E. coli ed enterobatteri, e una bassa abbondanza di lieviti totali, nei pazienti affetti da SLA; e livelli inferiori di batteri che non producono butirrato necessari per mantenere l'integrità della barriera intestinale, la competizione immunitaria e il metabolismo energetico. Al contrario, l'aumento dell'Akkermansia muciniphila è stato associato a livelli più elevati di nicotinamide e al miglioramento dei sintomi della malattia nel modello animale della malattia.

Questa evidenza, associata alla mancanza di cure mediche per curare la malattia, rende necessaria la ricerca di nuove alternative terapeutiche di natura non farmacologica. Questi includono la somministrazione di antiossidanti efficaci, che invertono l'elevato stress ossidativo e l'infiammazione caratteristica della malattia. Questo tipo di trattamento (nello specifico l'associazione degli antiossidanti Pterostilbene e Nicotinamide riboside) è già stato applicato dal nostro gruppo di ricerca a pazienti affetti da SLA, ottenendo significativi miglioramenti clinici quali: maggiore capacità funzionale, maggiore capacità respiratoria, aumento della forza muscolare e dell'attività elettrica negli arti superiori e inferiori, nonché un aumento della percentuale di muscolo scheletrico associato alla perdita di grasso. In tal senso, sono stati testati anche in modelli animali diversi polifenoli, tra i quali spicca l'attività mostrata dal Resveratrolo, ad alto potere antiossidante e grande capacità neuroprotettiva, che si associa ad un aumento dell'espressione e dell'attivazione di SIRT1 e AMPK in parte ventrale del midollo spinale dopo la sua somministrazione. Entrambi i mediatori hanno promosso la normalizzazione del flusso autofagico e, soprattutto, l'aumento della biogenesi mitocondriale nei topi SOD1-G93A. Tuttavia, i loro effetti benefici sono fortemente limitati dalla loro scarsa disponibilità. Questa limitazione può essere superata somministrando il Resveratrolo ei suoi analoghi naturali, incorporati in liposomi o nanoparticelle, in quanto questa è la migliore opzione per garantire stabilità e biodisponibilità, dopo la somministrazione e l'assorbimento dell'antiossidante.

Inoltre, gli effetti del polifenolo curcumina sono già stati studiati nella SLA. In un articolo di Chico et al, i suoi effetti sono stati studiati in pazienti affetti da SLA a dosi di 600 mg/giorno per 6 mesi. In questo studio hanno scoperto che la curcumina ha generato un leggero rallentamento della progressione della malattia, migliorando il metabolismo aerobico e il danno ossidativo. Inoltre, l'uso della nanobiotecnologia con Curcumina (80 mg/giorno) nel trattamento dei pazienti affetti da SLA ha ottenuto risultati positivi dimostrando che la nanocurcumina è sicura e potrebbe migliorare la probabilità di sopravvivenza come trattamento aggiuntivo in questi pazienti, in particolare quelli con sintomi bulbari esistenti. In breve, l'uso di entrambi gli antiossidanti in forma di liposomi migliora la biodisponibilità e gli effetti di entrambi e la loro combinazione di liposomi è già stata testata con successo in vivo in pazienti affetti da cancro alla prostata.

Questi effetti anti-SLA delle due molecole potrebbero essere integrati dalla loro azione nel migliorare il microbiota. Per ottenere i prodotti bioattivi della Curcumina è necessaria la biotrasformazione da parte della microflora intestinale umana; in maniera bidirezionale, è stato dimostrato che la Curcumina ha effetti benefici sul microbiota intestinale aumentando il numero di famiglie batteriche come: Prevotellaceae, Bifidobacterium, Lactobacilli, Bacteroidaceae e Rikenellaceae, e riducendo il numero di famiglie batteriche pro-infiammatorie come : Enterobatteri ed Enterococchi. Per quanto riguarda il Resveratrolo, come avviene per la Curcumina, la microflora intestinale contribuisce al suo metabolismo; e si distingue anche per l'aumentata produzione di batteri antinfiammatori dei generi Lactobacillus o Bifidobacterium. Inoltre, è stato riscontrato che aumenta i livelli del batterio Akkermansia Muciniphila, che è associato a un miglioramento della prognosi della malattia.

Infine, l'uso di questi due antiossidanti nella SLA verrebbe combinato sinergicamente riposizionando G04CB02, un farmaco selezionato dopo una scansione della topologia molecolare di oltre 30.000 farmaci da due database: CMC e Drugbank. Attualmente è commercializzato per il trattamento di diverse patologie, come l'iperplasia prostatica benigna e l'alopecia androgenetica. Secondo gli studi in silico basati sulla topologia molecolare condotti dal team del Dr. Gálvez, è stato identificato un effetto anti-SLA molto promettente per G04CB02, legato, tra gli altri, al mediatore RNA TDP-43. La progettazione di farmaci mediante topologia molecolare consiste nell'applicazione di descrittori topologici per identificare e descrivere, utilizzando uno specifico schema matematico, molecole e/o farmaci correlati a una specifica malattia, in questo caso la SLA. Utilizzando molecole con comprovata attività anti-SLA (Edaravone e Riluzolo) e il mediatore RNA TDP-43, è stato individuato questo pattern matematico e sono state tracciate le banche dati sopra citate con l'obiettivo di individuare farmaci che condividono lo stesso pattern e quindi hanno potenzialità anti-SLA Attività SLA. Inoltre, considerando l'attuale carenza di trattamenti efficaci per la SLA, nella selezione del candidato G04CB02 sono stati presi in considerazione altri modelli matematici relativi all'attività antinfiammatoria, antiossidante, neuroprotettiva e analgesica. Ad oggi, la topologia molecolare ha consentito l'identificazione di nuovi trattamenti per malattie del SNC come l'Alzheimer, il cancro e, molto recentemente, SARS-Cov-2, tra gli altri.