Impacto del tratamiento combinado de polifenoles liposomados con G04CB02 en pacientes con ELA

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la enfermedad neurodegenerativa de carácter inflamatorio más frecuente entre las que afectan a las neuronas motoras, con una esperanza de vida de 3 a 5 años. Se caracteriza por la pérdida de motoneuronas, pudiendo ser de tipo bulbar cuando la patología comienza a afectar a las motoneuronas situadas en el bulbo raquídeo, o de tipo medular cuando comienza con pérdida de fuerza y ​​debilidad en las extremidades. . Ambos tipos conducen finalmente a una afectación de ambas motoneuronas que se traduce en una parálisis progresiva de los músculos voluntarios hasta la muerte del paciente. Además, la patología presenta alteraciones cognitivas y conductuales. En concreto, se han descrito déficits en la fluidez verbal, la memoria, el procesamiento emocional o la cognición social, que parecen estar asociados principalmente a hipoperfusión del área prefrontal o hipometabolismo.

Patógenamente, la ELA se caracteriza por una alteración en el uso de energía mitocondrial a nivel neuronal, ligada principalmente a una menor actividad de las enzimas de la cadena de transporte de electrones en la médula espinal. Esta alteración es consecuencia de la pérdida del control oxidativo, la generación excesiva de radicales libres oxidativos, la acumulación de neurofilamentos y la excitotoxicidad ligada al aumento del neurotransmisor glutamato.

En este sentido, se ha sugerido que la disbiosis bacteriana, relacionada con el empeoramiento cognitivo y conductual, también podría contribuir a este estado neuroinflamatorio adverso, habiéndose asociado a un mayor riesgo de padecer enfermedades neurodegenerativas. Específicamente en la ELA, recientemente se ha observado una variación en la composición microbiana intestinal, con una mayor abundancia de E. coli y enterobacterias, y una baja abundancia de levaduras totales, en pacientes que padecen ELA; y niveles más bajos de bacterias no productoras de butirato necesarias para mantener la integridad de la barrera intestinal, la competencia inmunitaria y el metabolismo energético. Por el contrario, el aumento de Akkermansia muciniphila se ha asociado con niveles más altos de nicotinamida y mejores síntomas de la enfermedad en el modelo animal de la enfermedad.

Esta evidencia, asociada a la falta de tratamiento médico para curar la enfermedad, hace necesaria la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas de carácter no farmacológico. Estos incluyen la administración de antioxidantes efectivos, que revierten el alto estrés oxidativo y la inflamación característicos de la enfermedad. Este tipo de tratamiento (concretamente la asociación de los antioxidantes Pterostilbeno y Nicotinamida ribósido) ya ha sido aplicado por nuestro grupo de investigación a pacientes con ELA, consiguiendo importantes mejoras clínicas como: mayor capacidad funcional, mayor capacidad respiratoria, aumento de la fuerza muscular y actividad eléctrica en miembros superiores e inferiores, así como un aumento del porcentaje de músculo esquelético asociado a la pérdida de grasa. En este sentido, también se han probado varios polifenoles en modelos animales, entre los que destaca la actividad mostrada por el Resveratrol, con un alto poder antioxidante y gran capacidad neuroprotectora, que se asocia a un aumento de la expresión y activación de SIRT1 y AMPK en la parte ventral de la médula espinal después de su administración. Ambos mediadores promovieron la normalización del flujo de autofagos y, lo que es más importante, aumentaron la biogénesis mitocondrial en ratones SOD1-G93A. Sin embargo, sus efectos beneficiosos están fuertemente limitados por su baja disponibilidad. Esta limitación se puede superar administrando Resveratrol y sus análogos naturales, incorporados en liposomas o nanopartículas, ya que es la mejor opción para garantizar la estabilidad y biodisponibilidad, luego de la administración y absorción del antioxidante.

Además, los efectos del polifenol curcumina ya se han estudiado en la ELA. En un artículo de Chico et al, se estudiaron sus efectos en pacientes con ELA a dosis de 600 mg/día durante 6 meses. En este estudio encontraron que la Curcumina generaba una ligera ralentización en la progresión de la enfermedad, mejorando el metabolismo aeróbico y el daño oxidativo. Además, el uso de nanobiotecnología con Curcumina (80 mg/día) en el tratamiento de pacientes con ELA obtuvo resultados positivos que demuestran que la nanocurcumina es segura y podría mejorar la probabilidad de supervivencia como tratamiento adicional en estos pacientes, especialmente en aquellos con síntomas bulbares existentes. En resumen, el uso de ambos antioxidantes en forma de liposomas mejora la biodisponibilidad y los efectos de ambos, y su combinación de liposomas ya ha sido probada con éxito in vivo en pacientes con cáncer de próstata.

Estos efectos anti-ELA de las dos moléculas podrían complementarse con su acción en la mejora de la microbiota. Para obtener los productos bioactivos de la Curcumina, es necesaria la biotransformación por parte de la microflora intestinal humana; de forma bidireccional, se ha demostrado que la curcumina tiene efectos beneficiosos sobre la microbiota intestinal al aumentar el número de familias bacterianas como: Prevotellaceae, Bifidobacterium, Lactobacilli, Bacteroidaceae y Rikenellaceae, y reducir el número de familias bacterianas proinflamatorias como : enterobacterias y enterococos. En cuanto al Resveratrol, al igual que ocurre con la Curcumina, la microflora intestinal contribuye a su metabolismo; y también se destaca en el aumento de la producción de bacterias antiinflamatorias de los géneros Lactobacillus o Bifidobacterium. Además, se ha comprobado que aumenta los niveles de la bacteria Akkermansia Muciniphila, lo que se asocia a una mejora en el pronóstico de la enfermedad.

Finalmente, el uso de estos dos antioxidantes en la ELA se combinaría de forma sinérgica mediante el reposicionamiento de G04CB02, un fármaco seleccionado tras un análisis de topología molecular de más de 30.000 fármacos de dos bases de datos: CMC y Drugbank. Actualmente se comercializa para el tratamiento de diferentes patologías, como la hiperplasia prostática benigna y la alopecia androgénica. Según los estudios in silico basados ​​en Topología Molecular realizados por el equipo del Dr. Gálvez, se ha identificado un efecto anti-ELA muy prometedor para G04CB02, ligado al mediador TDP-43 RNA, entre otros. El diseño de fármacos mediante topología molecular consiste en aplicar descriptores topológicos para identificar y describir, mediante un patrón matemático específico, moléculas y/o fármacos relacionados con una determinada enfermedad, en este caso la ELA. Utilizando moléculas con actividad anti-ELA comprobada (Edaravone y Riluzole) y el mediador TDP-43 RNA, se identificó este patrón matemático y se rastrearon las bases de datos antes mencionadas con el objetivo de identificar fármacos que comparten el mismo patrón y por lo tanto tienen potencial anti-ALS. actividad de la ELA. Además, considerando la escasez actual de tratamientos efectivos para la ELA, se tuvieron en cuenta otros patrones matemáticos relacionados con la actividad antiinflamatoria, antioxidante, neuroprotectora y analgésica al seleccionar el candidato G04CB02. Hasta la fecha, la topología molecular ha permitido identificar nuevos tratamientos para enfermedades del SNC como el Alzheimer, el cáncer y muy recientemente el SARS-Cov-2, entre otras.