Wpływ leczenia skojarzonego liposomowymi polifenolami z G04CB02 na pacjentów z ALS

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) jest najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną o charakterze zapalnym wśród neuronów ruchowych, z oczekiwaną długością życia od 3 do 5 lat. Charakteryzuje się utratą neuronów ruchowych i może być typu opuszkowego, gdy patologia zaczyna wpływać na neurony ruchowe zlokalizowane w opuszce rdzenia lub typu rdzeniastego, gdy zaczyna się od utraty siły i osłabienia kończyn . Oba typy ostatecznie prowadzą do uszkodzenia obu neuronów ruchowych, co powoduje postępujący paraliż mięśni dobrowolnych, aż do śmierci pacjenta. Ponadto patologia przedstawia zmiany poznawcze i behawioralne. W szczególności opisano deficyty płynności werbalnej, pamięci, przetwarzania emocjonalnego lub poznania społecznego, które wydają się być związane głównie z hipoperfuzją obszaru przedczołowego lub hipometabolizmem.

Patogennie ALS charakteryzuje się zmianą wykorzystania energii przez mitochondria na poziomie neuronów, związaną głównie z niższą aktywnością enzymów łańcucha transportu elektronów w rdzeniu kręgowym. Ta zmiana jest konsekwencją utraty kontroli oksydacyjnej, nadmiernego wytwarzania wolnych rodników oksydacyjnych, nagromadzenia neurofilamentów i ekscytotoksyczności związanej ze wzrostem glutaminianu neuroprzekaźnika.

W związku z tym zasugerowano, że dysbioza bakteryjna, związana z pogorszeniem funkcji poznawczych i behawioralnych, może również przyczynić się do tego niekorzystnego stanu neurozapalnego, ponieważ wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia chorób neurodegeneracyjnych. Szczególnie w przypadku ALS ostatnio zaobserwowano zmienność składu drobnoustrojów jelitowych, ze zwiększoną liczebnością E. coli i enterobakterii oraz niską liczebnością ogółem drożdży u pacjentów cierpiących na ALS; oraz niższy poziom bakterii nie wytwarzających maślanu potrzebnych do utrzymania integralności bariery jelitowej, współzawodnictwa immunologicznego i metabolizmu energetycznego. W przeciwieństwie do tego, zwiększona Akkermansia muciniphila była związana z wyższymi poziomami nikotynamidu i poprawą objawów choroby w zwierzęcym modelu choroby.

Dowody te, w połączeniu z brakiem leczenia farmakologicznego w celu wyleczenia choroby, powodują konieczność poszukiwania nowych alternatyw terapeutycznych o charakterze niefarmakologicznym. Obejmują one podawanie skutecznych przeciwutleniaczy, które odwracają wysoki stres oksydacyjny i stan zapalny charakterystyczny dla choroby. Ten rodzaj leczenia (szczególnie połączenie przeciwutleniaczy pterostilbenu i rybozydu nikotynamidu) został już zastosowany przez naszą grupę badawczą u pacjentów z ALS, osiągając znaczną poprawę kliniczną, taką jak: większa wydolność funkcjonalna, większa wydolność oddechowa, zwiększona siła mięśni i aktywność elektryczna w kończynach górnych i dolnych, a także wzrost odsetka mięśni szkieletowych związany z utratą tkanki tłuszczowej. W tym sensie przebadano również kilka polifenoli na modelach zwierzęcych, wśród których wyróżnia się aktywność wykazywana przez Resveratrol, o wysokiej sile antyoksydacyjnej i dużej zdolności neuroprotekcyjnej, co wiąże się ze wzrostem ekspresji i aktywacji SIRT1 i AMPK w brzusznej części rdzenia kręgowego po jego podaniu. Oba mediatory promowały normalizację przepływu autofagów i, co ważniejsze, zwiększały biogenezę mitochondriów u myszy SOD1-G93A. Jednak ich korzystne działanie jest mocno ograniczone przez ich małą dostępność. Ograniczenie to można pokonać, podając Resweratrol i jego naturalne analogi, zawarte w liposomach lub nanocząsteczkach, ponieważ jest to najlepsza opcja gwarantująca stabilność i biodostępność po podaniu i wchłonięciu antyoksydantu.

Co więcej, wpływ polifenolu kurkuminy badano już w ALS. W artykule Chico i wsp. badano jego działanie u pacjentów z ALS przy dawkach 600 mg/dobę przez 6 miesięcy. W tym badaniu odkryli, że kurkumina spowodowała niewielkie spowolnienie postępu choroby, poprawiając metabolizm tlenowy i uszkodzenia oksydacyjne. Ponadto zastosowanie nanobiotechnologii z kurkuminą (80mg/dzień) w leczeniu pacjentów z ALS dało pozytywne wyniki pokazujące, że nanokurkumina jest bezpieczna i może poprawić prawdopodobieństwo przeżycia jako dodatkowe leczenie u tych pacjentów, zwłaszcza tych z istniejącymi objawami opuszkowymi. Krótko mówiąc, zastosowanie obu przeciwutleniaczy w postaci liposomów poprawia biodostępność i działanie obu, a ich połączenie liposomowe zostało już z powodzeniem przetestowane in vivo u pacjentów z rakiem prostaty.

Te efekty przeciw ALS dwóch cząsteczek można uzupełnić ich działaniem na poprawę mikroflory. Aby uzyskać bioaktywne produkty Kurkuminy, konieczna jest biotransformacja przez mikroflorę jelitową człowieka; w sposób dwukierunkowy wykazano, że kurkumina korzystnie wpływa na mikroflorę jelitową poprzez zwiększenie liczby rodzin bakterii takich jak: Prevotellaceae, Bifidobacterium, Lactobacilli, Bacteroidaceae i Rikenellaceae oraz zmniejszenie liczby rodzin bakterii prozapalnych takich jak: : Enterobakterie i Enterokoki. W odniesieniu do resweratrolu, podobnie jak w przypadku kurkuminy, mikroflora jelitowa przyczynia się do jego metabolizmu; a także wyróżnia się zwiększoną produkcją przeciwzapalnych bakterii z rodzaju Lactobacillus czy Bifidobacterium. Ponadto stwierdzono, że zwiększa poziom bakterii Akkermansia Muciniphila, co wiąże się z poprawą rokowania choroby.

Wreszcie, zastosowanie tych dwóch przeciwutleniaczy w ALS byłoby połączone synergistycznie poprzez zmianę położenia G04CB02, leku wybranego po skanowaniu topologii molekularnej ponad 30 000 leków z dwóch baz danych: CMC i Drugbank. Obecnie jest sprzedawany do leczenia różnych patologii, takich jak łagodny rozrost gruczołu krokowego i łysienie androgenowe. Zgodnie z badaniami in silico opartymi na topologii molekularnej, przeprowadzonymi przez zespół dr Gálveza, zidentyfikowano bardzo obiecujący efekt przeciw ALS G04CB02, powiązany między innymi z mediatorem RNA TDP-43. Projektowanie leków z wykorzystaniem topologii molekularnej polega na stosowaniu deskryptorów topologicznych w celu zidentyfikowania i opisania za pomocą określonego wzoru matematycznego cząsteczek i/lub leków związanych z określoną chorobą, w tym przypadku ALS. Używając cząsteczek o udowodnionej aktywności przeciw ALS (Edaravone i Riluzol) oraz mediatora RNA TDP-43, zidentyfikowano ten wzór matematyczny i prześledzono wspomniane wyżej bazy danych w celu zidentyfikowania leków, które mają ten sam wzór, a zatem mają potencjalne działanie anty-ALS aktywność ALS. Ponadto, biorąc pod uwagę obecny niedobór skutecznych metod leczenia ALS, przy wyborze kandydata na G04CB02 wzięto pod uwagę inne wzorce matematyczne związane z działaniem przeciwzapalnym, przeciwutleniającym, neuroprotekcyjnym i przeciwbólowym. Jak dotąd topologia molekularna umożliwiła identyfikację nowych metod leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak choroba Alzheimera, rak, a ostatnio także SARS-Cov-2.