Impacto do Tratamento Combinado de Polifenóis Lipossomados com G04CB02 em Pacientes com ELA

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é a doença neurodegenerativa de natureza inflamatória mais comum entre as que afetam os neurônios motores, com expectativa de vida de 3 a 5 anos. Caracteriza-se pela perda de neurônios motores, podendo ser do tipo bulbar quando a patologia começa a afetar os neurônios motores localizados no bulbo espinhal, ou do tipo medular quando começa com perda de força e fraqueza nas extremidades . Ambos os tipos eventualmente levam a uma afetação de ambos os neurônios motores que resulta em paralisia progressiva dos músculos voluntários até que o paciente morra. Além disso, a patologia apresenta alterações cognitivas e comportamentais. Especificamente, foram descritos déficits na fluência verbal, memória, processamento emocional ou cognição social, que parecem estar associados principalmente à hipoperfusão da área pré-frontal ou hipometabolismo.

Patogenicamente, a ELA é caracterizada por uma alteração no uso de energia mitocondrial em nível neuronal, principalmente ligada a uma menor atividade das enzimas da cadeia de transporte de elétrons na medula espinhal. Essa alteração é consequência da perda do controle oxidativo, geração excessiva de radicais livres oxidativos, acúmulo de neurofilamentos e excitotoxicidade ligada ao aumento do neurotransmissor glutamato.

A esse respeito, tem sido sugerido que a disbiose bacteriana, relacionada à piora cognitiva e comportamental, também poderia contribuir para esse estado neuroinflamatório adverso, tendo sido associada a um maior risco de sofrer doenças neurodegenerativas. Especificamente na ELA, observou-se recentemente uma variação na composição microbiana intestinal, com maior abundância de E. coli e enterobactérias, e baixa abundância de leveduras totais, em pacientes com ELA; e níveis mais baixos de bactérias não produtoras de butirato necessárias para manter a integridade da barreira intestinal, competição imunológica e metabolismo energético. Em contraste, o aumento de Akkermansia muciniphila foi associado a níveis mais altos de nicotinamida e melhora dos sintomas da doença no modelo animal da doença.

Esta evidência, associada à falta de tratamento médico para a cura da doença, torna necessária a procura de novas alternativas terapêuticas de natureza não farmacológica. Isso inclui a administração de antioxidantes eficazes, que revertem o alto estresse oxidativo e a inflamação característicos da doença. Este tipo de tratamento (especificamente a associação dos antioxidantes Pterostilbeno e ribosídeo de nicotinamida) já foi aplicado pelo nosso grupo de pesquisa em pacientes com ELA, obtendo melhoras clínicas significativas como: maior capacidade funcional, maior capacidade respiratória, aumento da força muscular e da atividade elétrica nos membros superiores e inferiores, bem como aumento do percentual de músculo esquelético associado à perda de gordura. Nesse sentido, vários polifenóis também foram testados em modelos animais, entre os quais se destaca a atividade demonstrada pelo Resveratrol, com alto poder antioxidante e grande capacidade neuroprotetora, que está associada a um aumento na expressão e ativação de SIRT1 e AMPK em a parte ventral da medula espinhal após a sua administração. Ambos os mediadores promoveram a normalização do fluxo de autofagos e, mais importante, aumentaram a biogênese mitocondrial em camundongos SOD1-G93A. No entanto, seus efeitos benéficos são fortemente limitados por sua baixa disponibilidade. Essa limitação pode ser superada com a administração do Resveratrol e seus análogos naturais, incorporados em lipossomas ou nanopartículas, pois esta é a melhor opção para garantir estabilidade e biodisponibilidade, após a administração e absorção do antioxidante.

Além disso, os efeitos do polifenol curcumina já foram estudados na ELA. Em um artigo de Chico et al, seus efeitos foram estudados em pacientes com ELA em doses de 600mg/dia por 6 meses. Neste estudo eles descobriram que a Curcumina gerou uma leve desaceleração na progressão da doença, melhorando o metabolismo aeróbico e o dano oxidativo. Além disso, o uso da nanobiotecnologia com Curcumina (80mg/dia) no tratamento de pacientes com ELA obteve resultados positivos mostrando que a nanocurcumina é segura e pode melhorar a probabilidade de sobrevivência como um tratamento adicional nesses pacientes, especialmente naqueles com sintomas bulbares existentes. Em suma, o uso de ambos os antioxidantes na forma de lipossomas melhora a biodisponibilidade e os efeitos de ambos, e sua combinação de lipossomas já foi testada com sucesso in vivo em pacientes com câncer de próstata.

Esses efeitos anti-ALS das duas moléculas podem ser complementados por sua ação na melhoria da microbiota. Para obter os produtos bioativos da Curcumina, é necessária a biotransformação pela microflora intestinal humana; de forma bidirecional, foi demonstrado que a Curcumina tem efeitos benéficos na microbiota intestinal, aumentando o número de famílias bacterianas como: Prevotellaceae, Bifidobacterium, Lactobacilli, Bacteroidaceae e Rikenellaceae, e reduzindo o número de famílias bacterianas pró-inflamatórias, como : Enterobactérias e Enterococos. Com relação ao Resveratrol, assim como ocorre com a Curcumina, a microflora intestinal contribui para o seu metabolismo; e também se destaca no aumento da produção de bactérias anti-inflamatórias dos gêneros Lactobacillus ou Bifidobacterium. Além disso, verificou-se que aumenta os níveis da bactéria Akkermansia Muciniphila, que está associada a uma melhora no prognóstico da doença.

Por fim, o uso desses dois antioxidantes na ELA seria combinado sinergicamente pelo reposicionamento do G04CB02, medicamento selecionado após uma varredura de topologia molecular de mais de 30.000 medicamentos de dois bancos de dados: CMC e Drugbank. Atualmente é comercializado para o tratamento de diversas patologias, como hiperplasia prostática benigna e alopecia androgênica. De acordo com os estudos in silico baseados em Topologia Molecular realizados pela equipe do Dr. Gálvez, um efeito anti-ALS muito promissor foi identificado para G04CB02, ligado ao mediador TDP-43 RNA, entre outros. O design de fármacos por topologia molecular consiste na aplicação de descritores topológicos para identificar e descrever, a partir de um padrão matemático específico, moléculas e/ou fármacos relacionados a uma doença específica, neste caso a ELA. Utilizando moléculas com comprovada atividade anti-ALS (Edaravona e Riluzol) e o mediador TDP-43 RNA, esse padrão matemático foi identificado e as bases de dados citadas acima foram rastreadas com o objetivo de identificar drogas que compartilham o mesmo padrão e, portanto, possuem potencial anti-ALS. Atividade de ELA. Além disso, considerando a atual escassez de tratamentos eficazes para ELA, outros padrões matemáticos relacionados à atividade anti-inflamatória, antioxidante, neuroprotetora e analgésica foram levados em consideração ao selecionar o candidato G04CB02. Até o momento, a topologia molecular permitiu a identificação de novos tratamentos para doenças do SNC, como Alzheimer, câncer e, muito recentemente, SARS-Cov-2, entre outras.