Vliv kombinované léčby lipozomovanými polyfenoly s G04CB02 na pacienty s ALS

Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je nejčastější neurodegenerativní onemocnění zánětlivé povahy mezi těmi, které postihují motorické neurony, s předpokládanou délkou života 3 až 5 let. Je charakterizována ztrátou motorických neuronů a může být bulbárního typu, když patologie začne ovlivňovat motorické neurony umístěné v míšním bulbu, nebo medulárního typu, když začíná ztrátou síly a slabostí v končetinách. . Oba typy nakonec vedou k postižení obou motorických neuronů, což vede k progresivní paralýze volních svalů, dokud pacient nezemře. Kromě toho patologie představuje kognitivní a behaviorální změny. Konkrétně byly popsány deficity ve verbální plynulosti, paměti, emočním zpracování nebo sociální kognici, které se zdají být spojeny hlavně s hypoperfuzí prefrontální oblasti nebo hypometabolismem.

Patogenně je ALS charakterizována změnou využití mitochondriální energie na neuronální úrovni, která je hlavně spojena s nižší aktivitou enzymů elektronového transportního řetězce v míše. Tato změna je důsledkem ztráty oxidační kontroly, nadměrné tvorby oxidačních volných radikálů, akumulace neurofilament a excitotoxicity spojené se zvýšením neurotransmiteru glutamátu.

V tomto ohledu bylo navrženo, že bakteriální dysbióza související se zhoršením kognitivních funkcí a chování by mohla také přispět k tomuto nepříznivému neurozánětlivému stavu, který je spojen s větším rizikem utrpení neurodegenerativními chorobami. Konkrétně u ALS byly nedávno pozorovány změny ve střevním mikrobiálním složení se zvýšeným výskytem E. coli a enterobakterií a nízkým výskytem celkových kvasinek u pacientů trpících ALS; a nižší hladiny bakterií neprodukujících butyrát potřebných k udržení integrity střevní bariéry, imunitní kompetice a energetického metabolismu. Naproti tomu zvýšená hladina Akkermansia muciniphila byla spojena s vyššími hladinami nikotinamidu a zlepšenými symptomy onemocnění na zvířecím modelu onemocnění.

Tyto důkazy, spojené s nedostatkem medikamentózní léčby k vyléčení nemoci, vedou k nutnosti hledat nové terapeutické alternativy nefarmakologické povahy. Patří mezi ně podávání účinných antioxidantů, které zvrátijí vysoký oxidační stres a zánět charakteristický pro onemocnění. Tento typ léčby (konkrétně spojení antioxidantů Pterostilbene a Nikotinamid ribosid) již naše výzkumná skupina aplikovala na pacienty s ALS a dosáhla významných klinických zlepšení, jako jsou: větší funkční kapacita, větší kapacita dýchání, zvýšená svalová síla a elektrická aktivita v horních a dolních končetinách, stejně jako zvýšení procenta kosterního svalstva spojeného se ztrátou tuku. V tomto smyslu bylo také několik polyfenolů testováno na zvířecích modelech, mezi nimiž vyniká aktivita resveratrolu s vysokou antioxidační silou a velkou neuroprotektivní kapacitou, která je spojena se zvýšením exprese a aktivace SIRT1 a AMPK v ventrální části míchy po jejím podání. Oba mediátory podporovaly normalizaci toku autofágů a co je důležitější, zvýšily mitochondriální biogenezi u myší SOD1-G93A. Jejich příznivé účinky jsou však silně omezeny jejich nízkou dostupností. Toto omezení lze překonat podáváním Resveratrolu a jeho přírodních analogů, začleněných v liposomech nebo nanočásticích, protože je to nejlepší možnost pro zaručení stability a biologické dostupnosti po podání a absorpci antioxidantu.

Navíc účinky polyfenolu Kurkumin již byly studovány u ALS. V práci Chica a kol. byly jeho účinky studovány u pacientů s ALS v dávkách 600 mg/den po dobu 6 měsíců. V této studii zjistili, že kurkumin způsobil mírné zpomalení progrese onemocnění, zlepšil aerobní metabolismus a oxidační poškození. Kromě toho použití nanobiotechnologie s kurkuminem (80 mg/den) při léčbě pacientů s ALS přineslo pozitivní výsledky ukazující, že nanokurkumin je bezpečný a mohl by zlepšit pravděpodobnost přežití jako doplňková léčba u těchto pacientů, zejména u pacientů s existujícími bulbárními symptomy. Stručně řečeno, použití obou antioxidantů ve formě liposomů zlepšuje biologickou dostupnost a účinky obou a jejich kombinace liposomů již byla úspěšně testována in vivo u pacientů s rakovinou prostaty.

Tyto anti-ALS účinky těchto dvou molekul by mohly být doplněny jejich působením na zlepšení mikrobioty. K získání bioaktivních produktů kurkuminu je nezbytná biotransformace lidskou střevní mikroflórou; obousměrným způsobem bylo prokázáno, že kurkumin má příznivé účinky na střevní mikroflóru tím, že zvyšuje počet bakteriálních čeledí, jako jsou: Prevotellaceae, Bifidobacterium, Lactobacilli, Bacteroidaceae a Rikenellaceae, a snižuje počet prozánětlivých bakteriálních čeledí, jako je např. : Enterobakterie a enterokoky. Pokud jde o Resveratrol, stejně jako u Kurkuminu, střevní mikroflóra přispívá k jeho metabolismu; a vyniká také zvýšenou produkcí protizánětlivých bakterií rodů Lactobacillus nebo Bifidobacterium. Navíc bylo zjištěno, že zvyšuje hladiny bakterie Akkermansia Muciniphila, což je spojeno se zlepšením prognózy onemocnění.

A konečně, použití těchto dvou antioxidantů v ALS by bylo synergicky kombinováno přemístěním G04CB02, léčiva vybraného po skenování molekulární topologie více než 30 000 léčiv ze dvou databází: CMC a Drugbank. V současné době se prodává pro léčbu různých patologií, jako je benigní hyperplazie prostaty a androgenní alopecie. Podle studií in silico založených na Molecular Topology, které provedl tým Dr. Gálveze, byl identifikován velmi slibný anti-ALS účinek pro G04CB02, spojený mimo jiné s TDP-43 RNA mediátorem. Návrh léků využívající molekulární topologii spočívá v aplikaci topologických deskriptorů k identifikaci a popisu molekul a/nebo léků souvisejících s konkrétním onemocněním, v tomto případě ALS, pomocí specifického matematického vzoru. Pomocí molekul s prokázanou anti-ALS aktivitou (Edaravone a Riluzole) a TDP-43 RNA mediátoru byl tento matematický vzorec identifikován a databáze uvedené výše byly sledovány s cílem identifikovat léky, které sdílejí stejný vzorec, a proto mají potenciální anti- Aktivita ALS. Kromě toho, s ohledem na současný nedostatek účinné léčby ALS, byly při výběru kandidáta G04CB02 vzaty v úvahu další matematické vzorce související s protizánětlivou, antioxidační, neuroprotektivní a analgetickou aktivitou. Molekulární topologie dosud umožnila identifikaci nových způsobů léčby onemocnění CNS, jako je Alzheimerova choroba, rakovina a nedávno SARS-Cov-2, mimo jiné.