Effekten av den kombinerte behandlingen av liposomerte polyfenoler med G04CB02 på ALS-pasientene

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er den vanligste nevrodegenerative sykdommen av inflammatorisk natur blant de som påvirker motoriske nevroner, med en forventet levetid på 3 til 5 år. Det er karakterisert ved tap av motoriske nevroner, og kan være av bulbar type når patologien begynner å påvirke de motoriske nevronene som er lokalisert i spinalpæren, eller av medullær type når den begynner med tap av styrke og svakhet i ekstremitetene . Begge typer fører til slutt til en påvirkning av begge motoriske nevroner som resulterer i progressiv lammelse av de frivillige musklene til pasienten dør. I tillegg presenterer patologien kognitive og atferdsendringer. Spesifikt har underskudd blitt beskrevet i verbal flyt, hukommelse, emosjonell prosessering eller sosial kognisjon, som hovedsakelig ser ut til å være assosiert med hypoperfusjon av det prefrontale området eller hypometabolisme.

Patogent er ALS karakterisert ved en endring i mitokondriell energibruk på nevronalt nivå, hovedsakelig knyttet til en lavere aktivitet av enzymene i elektrontransportkjeden i ryggmargen. Denne endringen er en konsekvens av tap av oksidativ kontroll, overdreven generering av oksidative frie radikaler, akkumulering av nevrofilamenter og eksitotoksisitet knyttet til en økning i nevrotransmitteren glutamat.

I denne forbindelse har det blitt antydet at bakteriell dysbiose, relatert til kognitiv og atferdsforverring, også kan bidra til denne ugunstige nevroinflammatoriske tilstanden, etter å ha vært assosiert med en større risiko for å lide av nevrodegenerative sykdommer. Spesielt ved ALS har det nylig blitt observert en variasjon i intestinal mikrobiell sammensetning, med en økt forekomst av E. coli og enterobakterier, og en lav forekomst av total gjær, hos pasienter som lider av ALS; og lavere nivåer av ikke-butyratproduserende bakterier som trengs for å opprettholde integriteten til tarmbarrieren, immunkonkurranse og energimetabolisme. I kontrast har økt Akkermansia muciniphila vært assosiert med høyere nivåer av nikotinamid og forbedrede sykdomssymptomer i dyremodellen av sykdommen.

Disse bevisene, assosiert med mangel på medisinsk behandling for å kurere sykdommen, gjør det nødvendig å se etter nye terapeutiske alternativer av ikke-farmakologisk karakter. Disse inkluderer administrering av effektive antioksidanter, som reverserer det høye oksidative stresset og betennelsen som er karakteristisk for sykdommen. Denne typen behandling (spesifikt assosiasjonen av antioksidantene Pterostilbene og Nicotinamide riboside) har allerede blitt brukt av vår forskningsgruppe til pasienter med ALS, og oppnår betydelige kliniske forbedringer som: større funksjonskapasitet, større respirasjonskapasitet, økt muskelstyrke og elektrisk aktivitet i øvre og nedre lemmer, samt en økning i prosentandelen av skjelettmuskulatur forbundet med fetttap. I denne forstand har flere polyfenoler også blitt testet i dyremodeller, blant hvilke aktiviteten vist av Resveratrol skiller seg ut, med høy antioksidantkraft og stor nevrobeskyttende kapasitet, som er assosiert med en økning i uttrykket og aktiveringen av SIRT1 og AMPK i den ventrale delen av ryggmargen etter administrering. Begge mediatorene fremmet normaliseringen av autofagstrøm og, enda viktigere, økt mitokondriell biogenese hos SOD1-G93A-mus. Imidlertid er deres gunstige effekter sterkt begrenset av deres lave tilgjengelighet. Denne begrensningen kan overvinnes ved å administrere Resveratrol og dets naturlige analoger, inkorporert i liposomer eller nanopartikler, da dette er det beste alternativet for å garantere stabilitet og biotilgjengelighet, etter administrering og absorpsjon av antioksidanten.

Dessuten er effekten av polyfenolen Curcumin allerede studert i ALS. I en artikkel av Chico et al, ble effektene studert hos ALS-pasienter ved doser på 600 mg/dag i 6 måneder. I denne studien fant de at Curcumin genererte en liten nedgang i utviklingen av sykdommen, og forbedret aerob metabolisme og oksidativ skade. Videre oppnådde bruk av nanobioteknologi med Curcumin (80 mg/dag) i behandlingen av ALS-pasienter positive resultater som viser at nanocurcumin er trygt og kan forbedre sannsynligheten for overlevelse som en tilleggsbehandling hos disse pasientene, spesielt de med eksisterende bulbarsymptomer. Kort sagt, bruken av begge antioksidantene i liposomform forbedrer biotilgjengeligheten og effekten av begge, og deres liposomkombinasjon er allerede vellykket testet in vivo hos prostatakreftpasienter.

Disse anti-ALS-effektene av de to molekylene kan komplementeres av deres handling for å forbedre mikrobiotaen. For å oppnå de bioaktive produktene til Curcumin er biotransformasjon av den menneskelige tarmmikrofloraen nødvendig; på en toveis måte er det påvist at Curcumin har gunstige effekter på tarmmikrobiotaen ved å øke antall bakteriefamilier som: Prevotellaceae, Bifidobacterium, Lactobacilli, Bacteroidaceae og Rikenellaceae, og redusere antall pro-inflammatoriske bakteriefamilier som f.eks. : Enterobakterier og enterokokker. Med hensyn til Resveratrol, som forekommer med Curcumin, bidrar tarmmikrofloraen til metabolismen; og skiller seg også ut i økt produksjon av anti-inflammatoriske bakterier av Lactobacillus eller Bifidobacterium slektene. I tillegg har det vist seg å øke nivåene av bakterien Akkermansia Muciniphila, som er assosiert med en forbedring i prognosen for sykdommen.

Til slutt vil bruken av disse to antioksidantene i ALS bli kombinert synergistisk ved å reposisjonere G04CB02, et medikament valgt etter en molekylær topologiskanning av mer enn 30 000 legemidler fra to databaser: CMC og Drugbank. Det er for tiden markedsført for behandling av forskjellige patologier, som godartet prostatahyperplasi og androgen alopecia. I følge in silico-studiene basert på Molecular Topology utført av Dr. Gálvez sitt team, har en meget lovende anti-ALS-effekt blitt identifisert for G04CB02, knyttet til blant annet TDP-43 RNA-mediatoren. Legemiddeldesign ved bruk av molekylær topologi består i å bruke topologiske deskriptorer for å identifisere og beskrive, ved hjelp av et spesifikt matematisk mønster, molekyler og/eller medikamenter relatert til en spesifikk sykdom, i dette tilfellet ALS. Ved å bruke molekyler med påvist anti-ALS-aktivitet (Edaravone og Riluzole) og TDP-43 RNA-mediatoren, ble dette matematiske mønsteret identifisert og databasene nevnt ovenfor ble sporet med sikte på å identifisere legemidler som deler det samme mønsteret og derfor har potensielle anti- ALS aktivitet. I tillegg, med tanke på den nåværende mangelen på effektive behandlinger for ALS, ble andre matematiske mønstre relatert til antiinflammatorisk, antioksidant, nevrobeskyttende og smertestillende aktivitet tatt i betraktning ved valg av G04CB02-kandidaten. Til dags dato har molekylær topologi muliggjort identifisering av nye behandlinger for CNS-sykdommer som Alzheimers, kreft og helt nylig SARS-Cov-2, blant andre.