転移性膵管腺癌および相同組換え欠損またはプラチナベースの治療に対する例外的な治療反応を持つ人々に対するペムブロリズマブとオラパリブの研究

包含基準:

1. これは、ファーストラインまたはセカンドライン設定でのプラチナ メンテナンス トライアルです。

   参加者は、転移性疾患に対する現在の第一選択または第二選択のプラチナ治療で安定した疾患または反応する疾患を持っている必要があります。

2. -細胞学的または組織学的に確認された転移性膵臓腺癌または腺房細胞癌の男性または女性患者 相同組換え遺伝子変異またはプラチナ感受性。

   患者は、遺伝子変化と臨床反応に基づいてコホートに割り当てられます。

   異なるコホートへの患者の層別化は、より標準的な相同組換え遺伝子（HR遺伝子）の順序になります。 たとえば、A コホートと B コホートの両方の基準を満たす患者は、B ではなくコホート A に割り当てられます。コホートは、CLIA 承認の NGS または MSK-IMPACT パート A または C によって次のように定義されます。

   • コホート A: 3 つのコア HR 遺伝子 (BRCA1/2 または PALB2) の病原性生殖細胞系列または体細胞変異のいずれかを有する患者で、少なくとも 4 年間にわたる 2 回連続の画像評価で、一次または二次プラチナ療法で安定または反応する疾患を有する患者月はコホート A に含める資格があります。
   • コホート B: 病原性体細胞または生殖細胞系列の非コア 15 HR 遺伝子変異 (ATM、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、CHEK2、FAM175A、FANCA、FANCC、MUTYH、NBN、RAD50、RAD51、RAD51C、RTEL1) を有する患者少なくとも4か月にわたる2回の連続した画像評価で、一次または二次プラチナ療法で安定または反応する疾患を持っている コホートBに含める資格があります。
   • コホート C: コホート A および B に含まれる上記の HR 遺伝子変化のいずれも持たない患者で、プラチナ感受性を有する患者。プラチナベースの治療で少なくとも4か月。 コホート A または B からの候補 HR 遺伝子の重要性が不明なバリアントは、プラチナ基準に対する部分応答を満たしている場合、コホート C に適格です。
   • コホート A および B からの 17 を超える HR 遺伝子の重要性が不明なバリアント (VUS) または良性多型は、非病原性と見なされ、コホート A または B から除外されます。ただし、参加者がプラチナ感受性を示す場合、患者は適格と見なすことができますコホート C の場合。
3. 治癒手術後の再発は、再発がアジュバント療法の最終日から6か月以上経過しており、参加者がプラチナ療法で少なくとも安定または反応している場合に適格であり、上記のゲノムまたはプラチナ感度基準を満たしています。
4. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス 0-2 .

5. 患者は、以下に定義されているように、研究治療の投与前28日以内に測定された正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

   • 絶対好中球数（ANC）≧1500/μL
   • ヘモグロビン≧9.0g/dLまたは≧5.6mmol/La
   • 血小板≧100,000/μL
   • -総ビリルビン≤2×ULN
   • AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN (肝転移の場合は≤5 × ULN)
   • クレアチニン≤2×ULN
6. ベースラインでCT（またはCTが禁忌であるMRI）によって評価された、測定可能な疾患および/または測定不能または疾患の証拠がない患者は適格です。

7. -閉経後または出産の可能性のある女性の非出産状態の証拠：陰性の尿または血清妊娠検査。 閉経後は次のように定義されます。

   • 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上の無月経
   • 50歳未満の女性の閉経後の黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル
   • -最後の月経が1年以上前の放射線誘発卵巣摘出術
   • 最後の月経からの間隔が1年を超える化学療法誘発性閉経
   • 外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）

除外基準:

1. 転移性 PDAC または腺房細胞癌に対する一次治療または二次治療のプラチナ治療における疾患の進行。
2. 2番目（またはそれ以上）の原発性がんの患者、例外：適切に治療された非メラノーマ皮膚がん、治癒的に治療された子宮頸部の上皮内がん、上皮内乳管がん（DCIS）、ステージ1のがんまたは治癒的に治療された低悪性度リンパ腫、証拠なし病気、および研究への参加前に積極的な治療を必要としないことが適格です
3. -24時間以内に2つ以上の時点で検出されたQTC≧450ミリ秒の安静時心電図またはQT延長症候群の家族歴。 EKG が QTC ≥ 450 ミリ秒を示している場合、患者は、反復 EKG が QTC ≤ 450 ミリ秒を示している場合にのみ適格です。
4. -骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の患者、またはMDS / AMLを示唆する機能を備えた患者。
5. -以前の同種骨髄移植。
6. 症候性の制御不能な脳転移を有する患者。 適格性のために、脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。 患者は、ステロイドが治療の少なくとも4週間前に開始され、ステロイドの用量が<10 mg /日である限り、研究の前および研究中に安定した用量のコルチコステロイドを受け取ることができます。 -これに対する決定的な治療と28日間の臨床的に安定した疾患の証拠を受けたと見なされない限り、脊髄圧迫のある患者。
7. -経口投与された薬を飲み込むことができない患者、および胃腸障害のある患者 治験薬の吸収を妨げる可能性があります。
8. -免疫不全の診断、または慢性全身ステロイド療法を受けている（プレドニゾン相当の1日あたり10 mgを超える投与で）またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬の最初の投与前の7日以内。
9. 免疫不全患者、例えば、血清学的にヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることが知られている患者。

10. -既知の活動性肝炎の患者（すなわち B型またはC型肝炎）。

    1. 活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) は、既知の陽性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 結果によって定義されます。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体の存在およびHBsAgの非存在として定義される）を有する患者は適格です。
    2. C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
    3. 活動性結核（結核菌）の既知の病歴があります。
11. -オラパリブを含むPARP阻害剤による以前の治療。
12. -抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-L2剤による以前の治療。
13. -治療を開始する2週間前に全身療法を受けました
14. 最近治験薬を服用している患者は、治験薬の最初の投与前に治験薬の半減期が少なくとも2週間または5回経過していない限り、適格ではありません。
15. 研究治療の初回投与前30日以内および研究参加中の生ワクチンは許可されていません。 生ワクチンの例には、麻疹、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹、黄熱病、狂犬病、BCG、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
16. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患は許可されていません（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。
17. 緩和放射線療法は、サイクル1の1日目より14日以上前に完了している必要があります。
18. 参加者がスクリーニング前の4週間以内に大手術を受けた場合、研究治療を開始する前に、介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
19. -参加者は、以前の治療によるすべてのAEからグレード1以下またはベースラインまで回復している必要があります。 グレード2以下の神経障害のある参加者は対象となる場合があります。 グレード2以下の脱毛症の参加者も対象となる場合があります。
20. -既知の強力なCYP3A阻害剤の併用（例： イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル) または中程度の CYP3A 阻害剤 (例: シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 開始前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。
21. 既知の強力なものの併用 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) または中等度の CYP3A 誘導物質 (例: ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 開始前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで 5 週間、その他の薬剤で 3 週間です。