Un estudio de pembrolizumab y olaparib para personas con adenocarcinoma ductal pancreático metastásico y deficiencia de recombinación homóloga o respuesta excepcional al tratamiento con terapia basada en platino

Criterios de inclusión:

1. Esta es una prueba de mantenimiento en platino, ya sea en un entorno de primera línea o de segunda línea.

   Los participantes deben tener una enfermedad estable o una enfermedad que responda al tratamiento actual con platino de primera o segunda línea para la enfermedad metastásica.

2. Pacientes masculinos o femeninos con adenocarcinoma de páncreas metastásico o carcinoma de células acinares confirmado citológica o histológicamente con alteraciones del gen de recombinación homóloga o sensibilidad al platino.

   Los pacientes serán asignados a cohortes en función de sus alteraciones genéticas y respuesta clínica.

   La estratificación de los pacientes en diferentes cohortes se hará en el orden del gen de recombinación homóloga más canónico (gen HR). Por ejemplo, los pacientes que cumplan con los criterios para las cohortes A y B, serán asignados a la cohorte A, no a la B. Las cohortes se definirán de la siguiente manera por NGS aprobado por CLIA o MSK-IMPACT Parte A o C:

   • Cohorte A: pacientes con alteraciones somáticas o germinales patogénicas de 3 genes HR centrales (BRCA1/2 o PALB2) que tienen una enfermedad estable o que responde a la terapia con platino de primera o segunda línea en dos evaluaciones de imágenes consecutivas durante al menos 4 meses son elegibles para su inclusión en la Cohorte A.
   • Cohorte B: pacientes con alteraciones del gen 15 HR patogénicas somáticas o de la línea germinal no centrales (ATM, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCC, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51, RAD51C, RTEL1) que tienen una enfermedad estable o que responde a la terapia con platino de primera o segunda línea en dos evaluaciones de imágenes consecutivas durante al menos 4 meses son elegibles para su inclusión en la Cohorte B.
   • Cohorte C: pacientes sin ninguna de las alteraciones del gen HR anteriores incluidos en las cohortes A y B que tienen sensibilidad al platino, que se define como una respuesta parcial (PR) o una respuesta completa (RC) para la mejor respuesta general (BOR) durante al menos 4 meses en terapia basada en platino. Las variantes de significado desconocido de los genes HR candidatos de la cohorte A o B serán elegibles para la cohorte C si cumplen el criterio de respuesta parcial al platino.
   • Las variantes de significado desconocido (VUS) o los polimorfismos benignos de más de 17 genes HR de la cohorte A y B se consideran no patogénicos y se excluirán de la cohorte A o B. Sin embargo, si el participante demuestra sensibilidad al platino, el paciente puede ser considerado elegible. para la cohorte C.
3. Una recurrencia después de una cirugía curativa es elegible si la recurrencia es > 6 meses después de la última fecha de la terapia adyuvante y el participante tiene al menos una enfermedad estable o que responde a la terapia con platino y cumple con los criterios genómicos o de sensibilidad al platino anteriores.
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.

5. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La
   • Plaquetas ≥100 000/μL
   • Bilirrubina total ≤ 2 × LSN
   • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para metástasis hepáticas)
   • Creatinina ≤2 × LSN
6. Los pacientes con enfermedad medible y/o no medible o sin evidencia de enfermedad evaluada al inicio mediante TC (o RM cuando la TC esté contraindicada) son elegibles.

7. Posmenopáusicas o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero. La posmenopausia se define como:

   • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
   • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
   • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
   • Menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
   • Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)

Criterio de exclusión:

1. Progresión de la enfermedad con platino de primera o segunda línea para PDAC metastásico o carcinoma de células acinares.
2. Pacientes con un segundo (o más) cáncer primario, EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS), cánceres en etapa 1 o linfomas de bajo grado tratados curativamente, sin evidencia de enfermedad, y que no requieren ningún tratamiento activo antes de la entrada en el estudio son elegibles
3. EKG en reposo con QTC ≥ 450 mseg detectado en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado. Si el EKG demuestra QTC ≥ 450 ms, el paciente solo será elegible si el EKG repetido demuestra QTC ≤ 450 ms.
4. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
5. Trasplante alogénico previo de médula ósea.
6. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales para la elegibilidad. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que los esteroides se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento y la dosis de esteroides sea < 10 mg/día. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
7. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
8. Un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

10. Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C).

    1. El virus de la hepatitis B (VHB) activo se define por un resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B y la ausencia de HBsAg) son elegibles.
    2. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
    3. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
11. Cualquier tratamiento previo con cualquier inhibidor de PARP, incluido olaparib.
12. Cualquier tratamiento previo con cualquier agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
13. Ha recibido terapia sistémica 2 semanas antes de iniciar el tratamiento
14. Los pacientes con cualquier agente en investigación reciente no son elegibles a menos que hayan pasado al menos 2 semanas o 5 vidas medias del agente en investigación antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
15. No se permiten vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y mientras se participa en el estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
16. No se permite la enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
17. La radioterapia paliativa debe haberse completado 14 o más días antes del Día 1 del Ciclo 1.
18. Si el participante recibió una cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de la selección, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
19. Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles. Los participantes con alopecia ≤ Grado 2 también pueden ser elegibles.
20. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar es de 2 semanas.
21. El uso concomitante de conocidos fuertes (por ejemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.