Tutkimus pembrolitsumabista ja olaparibista ihmisille, joilla on metastasoitunut haiman kanavan adenokarsinooma ja homologisen rekombinaation puutos tai poikkeuksellinen hoitovaste platinapohjaiseen hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tämä on platina-ylläpitokokeilu joko ensimmäisen tai toisen linjan asetuksissa.

   Osallistujilla on oltava joko stabiili sairaus tai vasteellinen sairaus, joka saa nykyistä ensimmäisen tai toisen linjan platinahoitoa metastaattisen taudin hoitoon.

2. Mies- tai naispotilaat, joilla on sytologisesti tai histologisesti vahvistettu metastaattinen haiman adenokarsinooma tai akinaarisolusyöpä, jossa on homologisia rekombinaatiogeenimuutoksia tai platinaherkkyys.

   Potilaat jaetaan kohortteihin geneettisten muutosten ja kliinisen vasteen perusteella.

   Potilaiden kerrostuminen eri kohortteihin on kanonisemman homologisen rekombinaatiogeenin (HR-geenin) järjestyksessä. Esimerkiksi potilaat, jotka täyttävät sekä A- että B-kohorttien kriteerit, heidät luokitellaan kohorttiin A, ei B:hen. Kohortit määritellään seuraavasti CLIA-hyväksytty NGS- tai MSK-IMPACT-osa A tai C:

   • Kohortti A: Potilaat, joilla on joko patogeenisiä iturata tai somaattisia muutoksia 3 ytimen HR-geenissä (BRCA1/2 tai PALB2), joilla on stabiili tai reagoiva sairaus ensimmäisen tai toisen linjan platinahoidolla kahdessa peräkkäisessä kuvantamisarvioinnissa vähintään 4 vuoden ajan kuukaudet ovat oikeutettuja kohorttiin A.
   • Kohortti B: Potilaat, joilla on joko patogeenisiä somaattisia tai ituradan ei-core 15 HR-geenimuutoksia (ATM, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCC, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51, RTEL151C), jotka, joilla on vakaa tai vasteellinen sairaus ensimmäisen tai toisen linjan platinahoidolla kahdessa peräkkäisessä kuvantamistutkimuksessa vähintään 4 kuukauden ajan, voidaan sisällyttää kohorttiin B.
   • Kohortti C: Potilaat, joilla ei ole mitään edellä mainituista HR-geenimuutoksista, jotka sisältyvät kohorttiin A ja B ja joilla on platinaherkkyys, joka määritellään osittaiseksi vasteeksi (PR) tai täydelliseksi vasteeksi (CR) parhaan kokonaisvasteen (BOR) saamiseksi aikana. vähintään 4 kuukautta platinapohjaisessa hoidossa. Kohortin A tai B ehdokas-HR-geenien muunnelmat, joilla on tuntematon merkitys, ovat kelvollisia kohorttiin C, jos ne täyttävät osittaisen vasteen platinakriteerin.
   • Yli 17 kohortin A ja B HR-geenin muunnelmia, joilla on tuntematon merkitys (VUS) tai hyvänlaatuiset polymorfismit, katsotaan ei-patogeenisiksi ja ne suljetaan pois kohortista A tai B. Jos osallistuja kuitenkin osoittaa platinaherkkyyttä, potilasta voidaan pitää kelvollisena kohortille C.
3. Uusiutuminen parantavan leikkauksen jälkeen on kelvollinen, jos uusiutuminen on yli 6 kuukautta adjuvanttihoidon viimeisestä päivämäärästä ja osallistujalla on vähintään stabiili tai hoitava sairaus platinahoidossa ja hän täyttää yllä mainitut genomi- tai platinaherkkyyskriteerit.
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2 .

5. Potilailla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista, kuten alla on määritelty:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl tai ≥5,6 mmol/La
   • Verihiutaleet ≥100 000/μl
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 2 × ULN
   • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN maksametastaasien tapauksessa)
   • Kreatiniini ≤ 2 × ULN
6. Potilaat, joilla on mitattavissa oleva sairaus ja/tai ei-mitattavissa oleva sairaus tai ei mitään merkkejä sairaudesta, jotka on arvioitu lähtötilanteessa TT:llä (tai MRI:llä, jos TT on vasta-aiheinen), ovat kelvollisia.

7. Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti. Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

   • Amenorreaa 1 vuoden tai pidempään ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
   • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
   • Säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
   • Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet yli vuoden kuluttua viimeisistä kuukautisista
   • Kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto)

Poissulkemiskriteerit:

1. Sairauden eteneminen joko ensimmäisen tai toisen linjan platinalla metastasoituneen PDAC:n tai akinaarisolukarsinooman osalta.
2. Potilaat, joilla on toinen (tai useampi) primaarinen syöpä, POIKKEUKSET: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä, ductal Carcinoma in Situ (DCIS), vaiheen 1 syövät tai huono-asteiset lymfoomat, jotka on hoidettu parantavasti, ilman todisteita sairaus, eivätkä vaadi aktiivista hoitoa ennen tutkimukseen tuloa
3. Lepo-EKG, jonka QTC on ≥ 450 ms, havaittu kahdessa tai useammassa ajankohtana 24 tunnin aikana tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä. Jos EKG osoittaa QTC ≥ 450 ms, potilas on kelvollinen vain, jos toistuva EKG osoittaa QTC ≤ 450 ms.
4. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä.
5. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto.
6. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja. Aivometastaasien puuttumisen varmistavaa skannausta ei vaadita kelpoisuuden saamiseksi. Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan steroidien käyttö aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa ja steroidiannos on < 10 mg/vrk. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan.
7. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
8. Immuunivajausdiagnoosi tai kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksella, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
9. Immuunipuutospotilaat, esim. potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).

10. Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen hepatiitti (esim. Hepatiitti B tai C).

    1. Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) määritellään tunnetun positiivisen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) perusteella. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n ydinvasta-aineen esiintymisenä ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia.
    2. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
    3. Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus tuberculosis).
11. Mikä tahansa aikaisempi hoito millä tahansa PARP-estäjillä, mukaan lukien olaparibi.
12. Mikä tahansa aikaisempi hoito millä tahansa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella.
13. Hän on saanut systeemistä hoitoa 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista
14. Potilaat, joilla on äskettäin tutkittuja aineita, eivät ole kelvollisia, ellei vähintään 2 viikkoa tai 5 tutkimusaineen puoliintumisaikaa ole kulunut ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
15. Elävät rokotteet 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja tutkimukseen osallistumisen aikana eivät ole sallittuja. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster, keltakuumerokote, rabies, BCG ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
16. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana, ei ole sallittu (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
17. Palliatiivisen sädehoidon on oltava päättynyt vähintään 14 päivää ennen sykliä 1 päivää 1.
18. Jos osallistuja sai suuren leikkauksen 4 viikon sisällä ennen seulontaa, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.
19. Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aiemmista hoidoista johtuvista haittavaikutuksista ≤ 1. asteeseen tai perustilaan. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia. Osallistujat, joilla on ≤Grased 2 hiustenlähtö, voivat myös olla kelvollisia.
20. Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhteluaika ennen aloittamista on 2 viikkoa.
21. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.