Een studie van pembrolizumab en olaparib voor mensen met gemetastaseerd pancreas ductaal adenocarcinoom en homologe recombinatiedeficiëntie of uitzonderlijke behandelingsreactie op op platina gebaseerde therapie

Inclusiecriteria:

1. Dit is een on-platina onderhoudsproef, hetzij in een eerstelijns- of tweedelijnsomgeving.

   Deelnemers moeten een stabiele ziekte hebben of een ziekte die reageert op de huidige eerstelijns- of tweedelijnsbehandeling met platina voor gemetastaseerde ziekte.

2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten met cytologisch of histologisch bevestigd gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom of acinaircelcarcinoom met homologe recombinatiegenveranderingen of platinagevoeligheid.

   Patiënten zullen worden toegewezen aan cohorten op basis van hun genetische veranderingen en klinische respons.

   Patiëntstratificatie naar verschillende cohorten zal in de orde van meer canonieke homologe recombinatie-gen (HR-gen) volgorde zijn. Patiënten die bijvoorbeeld voldoen aan de criteria voor zowel A- als B-cohort, worden toegewezen aan cohort A, niet aan cohort B. Cohorten worden als volgt gedefinieerd door CLIA-goedgekeurde NGS of MSK-IMPACT deel A of C:

   • Cohort A: Patiënten met ofwel pathogene kiembaan- of somatische veranderingen van 3 HR-kerngenen (BRCA1/2 of PALB2) die een stabiele of reagerende ziekte hebben op eerstelijns- of tweedelijnsbehandeling met platina in twee opeenvolgende beeldvormende beoordelingen gedurende ten minste 4 maanden komen in aanmerking voor opname in Cohort A.
   • Cohort B: patiënten met pathogene somatische of kiembaan non-core 15 HR-genveranderingen (ATM, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCC, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51, RAD51C, RTEL1) die een stabiele of reagerende ziekte hebben op eerstelijns- of tweedelijnsbehandeling met platina in twee opeenvolgende beeldvormingsbeoordelingen gedurende ten minste 4 maanden, komen in aanmerking voor opname in cohort B.
   • Cohort C: patiënten zonder een van de bovenstaande HR-genveranderingen opgenomen in cohort A en B die platina-gevoeligheid hebben, wat wordt gedefinieerd als een gedeeltelijke respons (PR) of volledige respons (CR) voor de beste algehele respons (BOR) tijdens ten minste 4 maanden op platina gebaseerde therapie. Varianten van onbekende betekenis van kandidaat-HR-genen uit cohort A of B komen in aanmerking voor cohort C als ze voldoen aan het criterium voor gedeeltelijke respons op platina.
   • Varianten van onbekende significantie (VUS) of goedaardige polymorfismen van meer dan 17 HR-genen uit cohort A en B worden als niet-pathogeen beschouwd en zullen worden uitgesloten van cohort A of B. Als de deelnemer echter platinagevoeligheid vertoont, kan de patiënt in aanmerking komen voor Cohort C.
3. Een recidief na curatieve chirurgie komt in aanmerking als het recidief > 6 maanden na de laatste datum van adjuvante therapie is en de deelnemer ten minste een stabiele of reagerende ziekte heeft op platinatherapie en voldoet aan de bovenstaande genomische of platinagevoeligheidscriteria.
4. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 .

5. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobine ≥9,0 g/dl of ≥5,6 mmol/la
   • Bloedplaatjes ≥100 000/μL
   • Totaal bilirubine ≤ 2 × ULN
   • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN voor levermetastasen)
   • Creatinine ≤2 × ULN
6. Patiënten met meetbare ziekte en/of niet-meetbare of geen bewijs van ziekte beoordeeld bij aanvang met CT (of MRI wanneer CT gecontra-indiceerd is) komen in aanmerking.

7. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve zwangerschapstest in urine of serum. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

   • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
   • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
   • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
   • Chemotherapie-geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
   • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)

Uitsluitingscriteria:

1. Ziekteprogressie op een eerstelijns of tweedelijns platina voor gemetastaseerde PDAC of acinair celcarcinoom.
2. Patiënten met een tweede (of meer) primaire kanker, UITZONDERINGEN: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1 kanker of laaggradige lymfomen curatief behandeld, zonder bewijs van ziekte, en waarvoor geen actieve behandeling nodig is voorafgaand aan deelname aan de studie, komen in aanmerking
3. Rust-ECG met QTC ≥ 450 msec gedetecteerd op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom. Als het ECG een QTC van ≥ 450 msec laat zien, komt de patiënt alleen in aanmerking als het herhaalde ECG een QTC van ≤ 450 msec laat zien.
4. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
5. Eerdere allogene beenmergtransplantatie.
6. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet vereist om in aanmerking te komen. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, zolang de steroïden ten minste 4 weken voorafgaand aan de behandeling zijn gestart en de dosis steroïden < 10 mg/dag is. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
7. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren.
8. Een diagnose van immunodeficiëntie of chronische systemische corticosteroïdtherapie (bij een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

10. Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. hepatitis B of C).

    1. Actief hepatitis B-virus (HBV) wordt gedefinieerd door een bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-resultaat. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking.
    2. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
    3. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis).
11. Elke eerdere behandeling met een PARP-remmer, inclusief olaparib.
12. Elke eerdere behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel.
13. Heeft 2 weken voor aanvang van de behandeling systemische therapie gekregen
14. Patiënten met een recent onderzoeksgeneesmiddel komen niet in aanmerking tenzij ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zijn verstreken.
15. Levende vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling en tijdens deelname aan de studie zijn niet toegestaan. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: vaccin tegen mazelen, bof, rubella, waterpokken/zoster, gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfus. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
16. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was, is niet toegestaan ​​(d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
17. Palliatieve radiotherapie moet 14 of meer dagen vóór cyclus 1 dag 1 zijn voltooid.
18. Als deelnemers binnen 4 weken voor de screening een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat met de studiebehandeling wordt begonnen.
19. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking. Deelnemers met ≤Graad 2 alopecia kunnen ook in aanmerking komen.
20. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste uitwasperiode voorafgaand aan het starten is 2 weken.
21. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste uitwasperiode voorafgaand aan het starten is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.